移植された腎臓の慢性機能不全におけるオメプラゾールとファモチジン

プロジェクトの科学的目的 タクロリムスは、腎臓、肝臓、心臓、肺などの同種臓器移植レシピエントの拒絶反応を防ぐために使用される免疫抑制性カルシニューリン阻害剤です。 シトクロム P450 アイソフォーム CYP3A4 (CYP3A4) の関与により肝臓で代謝され、狭い治療域、用量依存毒性、および高い個人間および個人内変動性を特徴とします。 タクロリムスの血清濃度の上昇は、CYP3A4 の基質および阻害剤によって引き起こされる可能性があり、この薬の副作用、特に腎毒性が明らかになります。 プロトン ポンプ阻害剤 (PPIs) は腎臓移植患者の標準として使用され、グルココルチコイドの使用に関連して十二指腸および胃潰瘍疾患を予防します。 PPI の 1 つはオメプラゾールで、酵素 CYP2C19 および CYP3A4 の基質および阻害剤であり、P 糖タンパク質の阻害剤でもあります。 酵素 CYP2C19 は主にオメプラゾールの代謝に関与していますが、飽和すると、または CYP2C19 遺伝子 (低代謝因子) に変異が生じると、CYP3A4 がオメプラゾールの除去に関与する主要な酵素になり、タクロリムスと相互作用する可能性があります。 . したがって、オメプラゾールとは異なり、H2受容体のアンタゴニストであるファモチジンなど、CYP3A4酵素の基質または阻害剤ではない、消化管に対して同様の予防効果を持つ薬物を使用することが重要であると思われます.

オメプラゾールがタクロリムスの薬物動態に影響を与える可能性があるため、移植された腎臓の慢性拒絶反応および薬物毒性のプロセスに影響を与える可能性があるため、この仮説を研究すること、および上記のプロセスに中立な治療物質を研究することが重要であると思われる. オメプラゾールの代わりにファモチジンを使用すると、腎移植患者にとってより有益で安全になる可能性があります. この研究の目的は、慢性腎移植機能不全を発症するリスクに対するオメプラゾールとファモチジンの効果を比較することです。

プロジェクトの意味 オメプラゾール投与が慢性腎移植拒絶反応の発症に及ぼす影響を評価するための研究は、利用可能な科学文献で発見されていません。 しかし、タクロリムス血漿レベルの変化に対するオメプラゾールの効果を評価する研究が見つかっています。 検索戦略は、制御された語彙とキーワードで構成されていました。 次のデータベースが検索されました: Cochrane、Pubmed、Web of Science、Scopus。 主な検索コンセプトは、「タクロリムス」、「オメプラゾール」、「腎臓」を組み合わせることでした。 74 件の研究が見つかりましたが、そのうち 7 件だけが検索されたトピックに関連していました。

ある研究では、著者は患者の症例を提示し、ラニチジンからオメプラゾールに切り替えた後、血漿中のタクロリムスの濃度の変化を観察しました. この患者からインフォームド コンセントを得ることができなかったため、著者は遺伝情報にアクセスできませんでした。 患者の CYP2C19 をコードする遺伝子に変異があるかどうかは不明でした。 他の著者は、オメプラゾールの投与後にタクロリムスの濃度が 4 倍以上増加したことを観察しました。 患者は CYP2C19 のホモ接合型変異 (*2/*2) であり、CYP2C19 のコードされたタンパク質の活性を大幅に低下または不活性化する異常なスプライシング部位を保有しており、CYP2C19 代謝不良者として分類されています。 9 つのエクソンと 8 つのイントロンを含む CYP2C19 遺伝子は、10q24.1-10q24.3 に位置しています。 コード配列は 1,473 bp で、490 アミノ酸残基のタンパク質になります。 CYP2C19 のエキソン領域には、約 25 の遺伝子変異が同定されています。 CYP2C19 は、オメプラゾールを含むいくつかの重要な治療薬の代謝に関与しています。 CYP2C19 遺伝子の一般的なバリアントは、薬物代謝障害に関連しています。 CYP2C19*2 および CYP2C19*3 はプローブ薬物の代謝能力が低下した個体で同定され、バリアント CYP2C19*17 は CYP2C19 基質の超高速代謝に関連しています。 主要な有害な対立遺伝子である CYP2C19*2 は、エクソン 5 (rs4244285) の 681 位でのグアニン (G) からアデニン (A) への遷移に起因し、異常なスプライス部位を生成し、すべての集団で最も頻度の高い CYP2C19 欠陥を表します。 CYP2C19*2 および CYP2C19*3 は最も一般的な対立遺伝子であり、活性が低下した酵素をコードしています。 CYP2C19*3 (636G>A) は最も重要な対立遺伝子と考えられており、エキソン 4 の点突然変異が未熟な終止コドンをもたらし、したがって機能しないタンパク質になります。 CYP2C19 低代謝 (PM) 表現型の有病率は、白人およびアフリカ人で 2 ～ 5%、アジア人で約 15% ですが、CYP2C19*3 はアジア人の変異であると考えられています。 CYP2C19*2 および *3 対立遺伝子は、PM 表現型の 90% を説明するために提案されています。 酵素 CYP2C19 は主にオメプラゾールの代謝を担っていますが、CYP2C19 遺伝子に変異が生じると（代謝不良）、CYP3A4 がオメプラゾールの除去に関与する主要な酵素になります。 タクロリムスは CYP3A4 によっても代謝されるため、上記の状況では CYP3A4 酵素の競合が起こり、その結果、タクロリムスの代謝が不十分になり、血漿タクロリムス濃度が上昇する可能性があります。慢性腎拒絶のプロセスの要因。 研究の 1 つで、著者は 75 人の患者の研究中に、CYP2C19*2/*2 遺伝子型のレシピエントが、タクロリムスとオメプラゾールによる治療中に同種移植片遅延機能 (3 人の患者で急性尿細管壊死) を示したことを示しました。 臨床分析研究（n = 51）の他の著者は、オメプラゾールとタクロリムスの相互作用は臨床的に関連がないと結論付けたことに注意する必要があります。 分子レベルでの競合または相互作用の可能性にもかかわらず、腎同種移植レシピエントでは臨床管理に大きな影響はありませんでした。 しかし、研究は6ヶ月続きました。 研究期間が短すぎて、慢性腎拒絶反応に対するタクロリムスの効果に関する回答を提供できませんでした。 研究の 1 つで、著者らは彼らの研究 (n=27) で、オメプラゾールがタクロリムス摂取の 2 時間前に摂取された場合、おそらく腸内容物のアルカリ化によって血清タクロリムス濃度を上昇させる可能性があることを示唆しています。 ファモチジンはシトクロム P450 結合薬物代謝酵素系と相互作用しないため、オメプラゾールの代わりに使用するのに適しています。

オメプラゾールとタクロリムスの間に相互作用があるかもしれないことが知られています。 歴史上、そのような相互作用のいくつかのケースがありました。 オメプラゾールの使用が移植された腎臓の慢性拒絶反応に影響を与えるかどうかは不明です. 予定された研究は新しい問題です。 上記の研究を実施することで、オメプラゾールの使用が移植された腎臓の慢性拒絶反応のプロセスに影響を与えるかどうかを評価することができます.

腎拒絶反応のタイミングにより、超急性期、急性期、慢性期の 3 つの段階があります。 超急性拒絶反応は移植直後に起こり、臓器提供者の内皮細胞上の抗原と反応する抗体がレシピエントの血液中に存在することに関連しています。 それらは主に HLA 抗原および AB0 血液型抗原に対する抗体です。 急性拒絶反応は、移植後数日から数ヶ月以内に起こります。 それは、細胞性、体液性、または混合性である可能性があります。 細胞応答メカニズム (細胞拒絶) は、急性拒絶の病因を支配します。 慢性拒絶反応は、移植の 1 年後に発生します。 反応のタイプにより、それは細胞性、体液性、または細胞性または抗体依存性メカニズムの優位性と混合している可能性があります。 現在の知識では、ドナー特異的抗体は主に後期移植片喪失の原因です。

組織型検査の導入により、抗体を介した腎臓の超急性拒絶反応はめったに観察されません。 現在利用可能な免疫抑制により、急性 T 細胞介在性拒絶反応はまれな出来事になっています。 対照的に、慢性的な抗体介在性拒絶反応は、移植後後期における移植片喪失の主要な原因であると考えられています。 今日、この緩慢でゆっくりと進行する形態の抗体介在性拒絶反応を治療するための効果的な戦略はまだありません。 したがって、私たちの研究の目的は、移植された腎臓の慢性拒絶反応に焦点を当てています。

利用可能な科学文献 (Scopus、Web of Science、Medline、Cochrane) では、慢性腎移植機能不全の発症におけるオメプラゾールとファモチジンの効果を評価する研究は見つかりませんでした。 腎臓、移植および内科の部門およびクリニックの移植クリニックでのフォローアップ訪問中に、タクロリムスの血中濃度の変化が認められます。 関連する理由を探しています。 上記の研究は、タクロリムスレベルの変化とオメプラゾールとの関係を確認または拒否します.

オメプラゾールとタクロリムスの同時投与は、ファモチジンとタクロリムスの併用よりも、タクロリムスレベルを治療範囲内に維持することがより困難になると予想されます。 その結果、薬物相互作用は慢性腎移植機能障害の発症の危険因子の 1 つとなる可能性があり、オメプラゾールの代わりにファモチジンを使用することは、腎移植患者にとってより有益で安全であることが証明される可能性があります。 この研究は、世界中で使用されている現在の免疫抑制レジメンを変える可能性があります。 結果は学会で発表する予定です。 研究成果は科学雑誌に掲載されます。 研究は出版物の基礎となり、これらは一連の出版物として、博士論文の基礎を形成します。

対立仮説 グループ間で統計的有意性が得られなかった状況で、オメプラゾールを投与されたグループで血漿中のタクロリムス濃度に最大の偏差を示す患者の遺伝子型をテストすることを計画しました. これにより、CYP2C19 遺伝子の変異とタクロリムス濃度の変化との関係が確認されます。

研究機器へのアクセス Heliodor Święcicki の臨床病院には、プロジェクトで使用される検査室診断とタクロリムス測定法があります。 腎障害分子 - 1 マーカーも病院で検査されます。 腎臓学、移植学および内部疾患の議長および部門は、免疫プロファイル検査が実施される免疫学研究室 (ポズナン医科大学の臨床免疫学の議長) と協力しています。 遺伝子検査は外部業者（委託）で行います。 ドナー特異的抗体の力価測定は、遺伝子診断研究所（ポズナンの献血および血液療法地域センター）を備えたHLA組織適合性研究所で行われます。