Omeprazolo e Famotidina nella disfunzione cronica del rene trapiantato

Scopo scientifico del progetto Tacrolimus è un inibitore immunosoppressivo della calcineurina utilizzato per prevenire il rigetto nei riceventi di trapianto di organi allogenici come rene, fegato, cuore o polmoni. Viene metabolizzato nel fegato con la partecipazione dell'isoforma CYP3A4 (CYP3A4) del citocromo P450, è caratterizzato da una finestra terapeutica ristretta, tossicità dose-dipendente ed elevata variabilità interindividuale e intraindividuale. L'aumento della concentrazione sierica di tacrolimus può essere causato da substrati e inibitori del CYP3A4, rivelando effetti avversi di questo farmaco, in particolare la nefrotossicità. Gli inibitori della pompa protonica (PPI) sono usati come standard nei pazienti sottoposti a trapianto di rene per prevenire l'ulcera duodenale e gastrica in connessione con l'uso di glucocorticoidi. Uno degli IPP è l'omeprazolo, che è un substrato e un inibitore degli enzimi CYP2C19 e CYP3A4 e anche un inibitore della glicoproteina P. L'enzima CYP2C19 è il principale responsabile del metabolismo dell'omeprazolo, tuttavia, in caso di saturazione o in caso di mutazione nel gene CYP2C19 (un metabolizzatore lento), il CYP3A4 diventa il principale enzima coinvolto nell'eliminazione dell'omeprazolo e quindi può interagire con il tacrolimus . Pertanto, sembra importante utilizzare farmaci con un effetto profilattico simile sul tratto gastrointestinale, che, a differenza dell'omeprazolo, non sono substrati o inibitori dell'enzima CYP3A4, come la famotidina, un antagonista dei recettori H2.

A causa della potenziale influenza dell'omeprazolo sulla farmacocinetica del tacrolimus, che può influenzare il processo di rigetto cronico del rene trapiantato e la tossicità del farmaco, sembra importante studiare questa ipotesi, così come la ricerca di sostanze terapeutiche neutre rispetto al suddetto processo. L'uso della famotidina al posto dell'omeprazolo può risultare più vantaggioso e più sicuro per i pazienti sottoposti a trapianto renale. Lo scopo dello studio è confrontare l'effetto di omeprazolo e famotidina sul rischio di sviluppare una disfunzione renale cronica da trapianto.

Significato del progetto Nella letteratura scientifica disponibile non è stato trovato alcuno studio per valutare l'effetto della somministrazione di omeprazolo sullo sviluppo del rigetto cronico del trapianto renale. Tuttavia, sono stati trovati studi per valutare l'effetto dell'omeprazolo sulla variazione dei livelli plasmatici di tacrolimus. La strategia di ricerca consisteva in un vocabolario controllato e parole chiave. Sono stati consultati i seguenti database: Cochrane, Pubmed, Web of Science, Scopus. Il concetto principale della ricerca era combinare "tacrolimus", "omeprazolo" e "rene". Sono stati trovati 74 studi, di cui solo 7 relativi all'argomento ricercato.

In uno degli studi, gli autori hanno presentato il caso di un paziente e hanno osservato un cambiamento nella concentrazione di tacrolimus nel plasma sanguigno dopo il passaggio dalla ranitidina all'omeprazolo. Poiché non è stato possibile ottenere il consenso informato da questo paziente, gli autori non sono stati in grado di accedere alle informazioni genetiche. Non era noto se il paziente avesse una mutazione nel gene che codifica per CYP2C19. Altri autori hanno osservato un aumento di oltre quattro volte della concentrazione di tacrolimus dopo la somministrazione di omeprazolo. Il paziente era omozigote mutato (*2/*2) per CYP2C19, con un sito di giunzione aberrante che riduce significativamente o inattiva l'attività della proteina codificata del CYP2C19, classificato come metabolizzatore lento del CYP2C19. Il gene CYP2C19, che comprende nove esoni e otto introni, è localizzato al 10q24.1-10q24.3 locus del cromosoma 10, dove la sequenza codificante è di 1.473 bp e risulta in una proteina di 490 residui di aminoacidi. Sono state identificate circa 25 varianti genetiche nella regione esonica del CYP2C19. Il CYP2C19 è coinvolto nel metabolismo di diversi importanti farmaci terapeutici, incluso l'omeprazolo. Varianti comuni del gene CYP2C19 sono associate a un alterato metabolismo dei farmaci. CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono stati identificati in individui che mostravano una ridotta capacità di metabolizzare i farmaci sonda e la variante CYP2C19*17 è associata al metabolismo ultrarapido dei substrati del CYP2C19. Il principale allele dannoso, CYP2C19*2, risulta da una transizione da guanina (G) ad adenina (A) nella posizione 681 nell'esone 5 (rs4244285), producendo un sito di splicing aberrante e rappresenta il difetto CYP2C19 più frequente in tutte le popolazioni. CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono gli alleli più comuni e codificano enzimi con attività ridotta. CYP2C19*3 (636G>A) è considerato l'allele più importante, in cui una mutazione puntiforme nell'esone 4 determina un codone di stop prematuro e quindi una proteina non funzionante. La prevalenza del fenotipo del metabolizzatore lento (PM) CYP2C19 è del 2-5% tra i caucasici e gli africani e di circa il 15% negli asiatici, mentre il CYP2C19*3 è considerato una mutazione asiatica. Gli alleli CYP2C19*2 e *3 sono stati proposti per spiegare il 90% del fenotipo PM. L'enzima CYP2C19 è il principale responsabile del metabolismo dell'omeprazolo, tuttavia, in caso di mutazione nel gene CYP2C19 (metabolizzatore lento), il CYP3A4 diventa il principale enzima coinvolto nell'eliminazione dell'omeprazolo. Il tacrolimus è anche metabolizzato dal CYP3A4, quindi nella situazione di cui sopra c'è una competizione competitiva per l'enzima CYP3A4, di conseguenza, il metabolismo del tacrolimus può essere insufficiente e ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tacrolimus, che può essere un fattore nel processo di rigetto renale cronico. In uno degli studi, gli autori hanno dimostrato durante uno studio su 75 pazienti che i riceventi con genotipo CYP2C19*2/*2 hanno mostrato una funzione ritardata dell'allotrapianto (necrosi tubulare acuta in 3 pazienti) durante il trattamento con tacrolimus e omeprazolo. Va notato che altri autori nello studio clinico-analitico (n = 51) hanno concluso che un'interazione omeprazolo-tacrolimus non è clinicamente rilevante. Nonostante la possibile competizione o interazione a livello molecolare, la gestione clinica non è stata influenzata in modo significativo nei destinatari di allotrapianto renale. Tuttavia, lo studio è durato 6 mesi. La durata dello studio era troppo breve per fornire una risposta in merito all'effetto del tacrolimus sul rigetto renale cronico. In uno dei lavori, gli autori suggeriscono nel loro studio (n=27) che l'omeprazolo può aumentare la concentrazione sierica di tacrolimus se ingerito 2 ore prima dell'ingestione di tacrolimus, probabilmente attraverso l'alcalinizzazione del contenuto intestinale. La famotidina non interagisce con il sistema enzimatico di metabolizzazione del farmaco legato al citocromo P450, pertanto è un buon candidato per l'uso al posto dell'omeprazolo.

È noto che potrebbe esserci un'interazione tra omeprazolo e tacrolimus. Ci sono stati diversi casi di tale interazione nella storia. Non è noto se l'uso di omeprazolo abbia un impatto sul rigetto cronico di un rene trapiantato. Lo studio programmato è un nuovo numero. Lo studio di cui sopra consentirà di valutare se l'uso di omeprazolo ha un impatto sul processo di rigetto cronico del rene trapiantato.

A causa della tempistica del rigetto renale, ci sono tre fasi: fase iperacuta, acuta e cronica. Il rigetto iperacuto si verifica immediatamente dopo il trapianto ed è associato alla presenza nel sangue del ricevente di anticorpi che reagiscono con antigeni sulle cellule endoteliali del donatore di organi. Sono principalmente anticorpi contro gli antigeni HLA e contro gli antigeni del gruppo sanguigno AB0. Il rigetto acuto si verifica da pochi giorni a diversi mesi dopo il trapianto. Può essere cellulare, umorale o misto. I meccanismi di risposta cellulare (rigetto cellulare) dominano la patogenesi del rigetto acuto. Il rigetto cronico si verifica un anno dopo il trapianto. A causa del tipo di reazione, può essere cellulare, umorale o mista con una predominanza di meccanismi cellulari o anticorpo-dipendenti. Allo stato attuale delle conoscenze, gli anticorpi specifici del donatore sono i principali responsabili della perdita tardiva del trapianto.

Con l'introduzione dei test di tipizzazione tissutale, si osserva raramente il rigetto iperacuto del rene anticorpo-mediato. Con l'immunosoppressione attualmente disponibile, il rigetto acuto mediato da cellule T è diventato un evento raro. Al contrario, il rigetto cronico mediato da anticorpi è considerato uno dei principali fattori che contribuiscono alla perdita del trapianto nella tarda fase post-trapianto. Ancora oggi non esiste una strategia efficace per trattare questa forma indolente e lentamente progressiva di rigetto mediato da anticorpi. Pertanto, lo scopo del nostro studio si concentra sul rigetto cronico di un rene trapiantato.

Nella letteratura scientifica disponibile (Scopus, Web of Science, Medline, Cochrane) non è stato trovato alcuno studio per valutare l'effetto di omeprazolo e famotidina nello sviluppo della disfunzione renale cronica da trapianto. Durante le visite di controllo presso la Clinica dei Trapianti presso il Dipartimento e la Clinica di Nefrologia, Trapianti e Malattie Interne, si notano variazioni delle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Si stanno cercando motivi correlati. Lo studio di cui sopra confermerà o rifiuterà la relazione tra le variazioni dei livelli di tacrolimus e l'omeprazolo.

Si prevede che la co-somministrazione di omeprazolo e tacrolimus sarà più difficile per mantenere i livelli di tacrolimus entro il range terapeutico rispetto alla combinazione di famotidina e tacrolimus. Di conseguenza, l'interazione farmacologica può essere uno dei fattori di rischio per lo sviluppo della disfunzione cronica del trapianto renale e l'uso della famotidina al posto dell'omeprazolo può rivelarsi più vantaggioso e più sicuro per i pazienti sottoposti a trapianto renale. Lo studio potrebbe cambiare l'attuale regime di immunosoppressione utilizzato in tutto il mondo. Si prevede di presentare i risultati in una conferenza scientifica. I risultati della ricerca saranno pubblicati su una rivista scientifica. La ricerca sarà la base per le pubblicazioni, e queste, come una serie di pubblicazioni, costituiranno la base della tesi di dottorato.

Ipotesi alternativa In una situazione in cui non ho raggiunto la significatività statistica tra i gruppi, ho pianificato di testare il genotipo dei pazienti che avrebbero mostrato le maggiori deviazioni nella concentrazione di tacrolimus nel plasma sanguigno nel gruppo che riceveva omeprazolo. Ciò confermerà la relazione delle mutazioni nel gene CYP2C19 con i cambiamenti nella concentrazione di tacrolimus.

Accesso alle apparecchiature di ricerca L'ospedale clinico di Heliodor Święcicki dispone di diagnostica di laboratorio e del metodo di determinazione del tacrolimus utilizzato nel progetto. Anche la molecola del danno renale - 1 marcatore sarà testata in ospedale. La Cattedra e il Dipartimento di Nefrologia, Trapianto e Malattie Interne collabora con il laboratorio di immunologia (Chair of Clinical Immunology of Poznan University of Medical Sciences) dove verranno eseguiti i test del profilo immunitario. I test genetici saranno eseguiti da una società esterna (outsourcing). Il titolo di anticorpi specifici del donatore sarà eseguito presso il Laboratorio di compatibilità tissutale HLA con il Laboratorio di diagnostica genetica (Centro regionale per la donazione di sangue e l'emoterapia a Poznań).