이식된 신장의 만성 기능 장애에서 오메프라졸 및 파모티딘

프로젝트의 과학적 목표 Tacrolimus는 신장, 간, 심장 또는 폐와 같은 동종이계 장기 이식 수용자의 거부 반응을 예방하는 데 사용되는 면역억제성 칼시뉴린 억제제입니다. 이것은 시토크롬 P450 이소형 CYP3A4(CYP3A4)의 참여로 간에서 대사되며, 좁은 치료 창, 용량 의존적 독성 및 높은 개인간 및 개인내 변동성을 특징으로 합니다. 타크로리무스의 혈청 농도 증가는 CYP3A4의 기질 및 억제제에 의해 유발될 수 있으며, 이는 이 약물의 부작용, 특히 신독성을 나타냅니다. 양성자 펌프 억제제(PPI)는 글루코코르티코이드 사용과 관련하여 십이지장 및 위궤양 질환을 예방하기 위해 신장 이식 환자에서 표준으로 사용됩니다. PPI 중 하나는 효소 CYP2C19 및 CYP3A4의 기질 및 억제제이자 P-당단백질의 억제제인 ​​오메프라졸입니다. 효소 CYP2C19는 주로 오메프라졸의 대사를 담당하지만, 포화 시 또는 CYP2C19 유전자(대사 불량자)의 돌연변이 발생 시 CYP3A4가 오메프라졸 제거에 관여하는 주요 효소가 되어 타크롤리무스와 상호작용할 수 있습니다. . 따라서 오메프라졸과 달리 H2수용체의 길항제인 파모티딘과 같이 CYP3A4 효소의 기질이나 억제제가 아닌 위장관에 유사한 예방 효과가 있는 약물을 사용하는 것이 중요해 보인다.

오메프라졸이 타크로리무스의 약동학에 미치는 잠재적인 영향으로 인해 이식된 신장의 만성 거부반응 과정 및 약물 독성에 영향을 미칠 수 있으므로, 이 가설을 연구하는 것뿐만 아니라 위 과정에 중립적인 치료 물질에 대한 연구도 중요해 보입니다. 오메프라졸 대신 파모티딘을 사용하는 것이 신장 이식 환자에게 더 유익하고 안전할 수 있습니다. 이 연구의 목적은 만성 신장 이식 기능 장애 발생 위험에 대한 오메프라졸과 파모티딘의 효과를 비교하는 것입니다.

프로젝트 의미 만성 신장 이식 거부 발생에 대한 오메프라졸 투여의 효과를 평가하기 위해 이용 가능한 과학 문헌에서 어떠한 연구도 발견되지 않았습니다. 그러나, 타크로리무스 혈장 수치의 변화에 ​​대한 오메프라졸의 효과를 평가하기 위한 연구가 발견되었습니다. 검색 전략은 통제된 어휘와 키워드로 구성되었습니다. 다음 데이터베이스를 검색했습니다: Cochrane, Pubmed, Web of Science, Scopus. 주요 검색 개념은 "tacrolimus", "omeprazole" 및 "kidney"를 결합하는 것이었습니다. 74개의 연구가 검색되었으며 그 중 7개만이 검색된 주제와 관련이 있었습니다.

연구 중 하나에서 저자는 환자의 사례를 제시하고 ranitidine에서 omeprazole로 전환한 후 혈장 내 타크로리무스 농도의 변화를 관찰했습니다. 이 환자로부터 정보에 입각한 동의를 얻을 수 없었기 때문에 저자는 유전 정보에 접근할 수 없었습니다. 환자가 CYP2C19를 암호화하는 유전자에 돌연변이가 있는지는 알려지지 않았습니다. 다른 저자들은 오메프라졸 투여 후 타크로리무스 농도가 4배 이상 증가한 것을 관찰했습니다. 환자는 CYP2C19에 대해 동형접합 돌연변이(*2/*2)를 갖고 있었으며, CYP2C19 대사 불량자로 분류된 CYP2C19의 인코딩된 단백질 활성을 상당히 감소시키거나 비활성화시키는 비정상적인 스플라이싱 부위를 가지고 있었습니다. 9개의 엑손과 8개의 인트론을 포함하는 CYP2C19 유전자는 10q24.1-10q24.3에 위치합니다. 코딩 서열이 1,473bp이고 결과적으로 490개 아미노산 잔기의 단백질이 생성되는 염색체 10의 유전자좌. CYP2C19의 엑손 영역에서 약 25개의 유전 변이가 확인되었습니다. CYP2C19는 오메프라졸을 비롯한 몇 가지 중요한 치료 약물의 대사에 관여합니다. CYP2C19 유전자의 일반적인 변이는 손상된 약물 대사와 관련이 있습니다. CYP2C19*2 및 CYP2C19*3은 프로브 약물 대사 능력이 감소된 개인에서 확인되었으며 변종 CYP2C19*17은 CYP2C19 기질의 초고속 대사와 관련이 있습니다. 주요 유해 대립유전자인 CYP2C19*2는 엑손 5(rs4244285)의 681번 위치에서 구아닌(G)이 아데닌(A)으로 전이되어 비정상 스플라이스 부위를 생성하고 모든 인구에서 가장 빈번한 CYP2C19 결함을 나타냅니다. CYP2C19*2 및 CYP2C19*3은 활성이 감소된 효소를 암호화하는 가장 일반적인 대립유전자입니다. CYP2C19*3(636G>A)은 가장 중요한 대립유전자로 간주되며, 여기서 엑손 4의 점 돌연변이는 조기 정지 코돈을 생성하여 기능하지 않는 단백질을 생성합니다. CYP2C19 저대사자(PM) 표현형의 유병률은 백인과 아프리카인 사이에서 2-5%, 아시아인에서 ~15%이며, CYP2C19*3는 아시아인 돌연변이로 간주됩니다. PM 표현형의 90%를 설명하기 위해 CYP2C19*2 및 *3 대립유전자가 제안되었습니다. 효소 CYP2C19는 주로 오메프라졸의 대사를 담당하지만, CYP2C19 유전자(대사 불량자)에 돌연변이가 발생하는 경우 CYP3A4가 오메프라졸 제거에 관여하는 주요 효소가 됩니다. 타크로리무스도 CYP3A4에 의해 대사되므로 위의 상황에서는 CYP3A4 효소에 대한 경쟁적 경쟁이 일어나 결과적으로 타크로리무스의 대사가 불충분할 수 있으며 이로 인해 혈장 타크로리무스 농도가 증가할 수 있으며 이는 만성 신장 거부 과정의 요인. 연구 중 하나에서 저자는 CYP2C19*2/*2 유전자형을 가진 수용자가 타크롤리무스와 오메프라졸로 치료하는 동안 동종이식 지연 기능(3명의 환자에서 급성 세뇨관 괴사)을 보인 75명의 환자를 대상으로 한 연구에서 입증했습니다. 임상 분석 연구의 다른 저자(n = 51)는 오메프라졸-타크로리무스 상호작용이 임상적으로 관련이 없다고 결론을 내렸습니다. 분자 수준에서 가능한 경쟁 또는 상호 작용에도 불구하고 임상 관리는 신장 동종이식 수용자에서 크게 영향을 받지 않았습니다. 그러나 연구는 6개월 동안 지속되었습니다. 타크로리무스가 만성 신거부반응에 미치는 영향에 대한 답변을 제공하기에는 연구 기간이 너무 짧았습니다. 연구 중 하나에서 저자는 연구(n=27)에서 오메프라졸이 장 내용물의 알칼리화를 통해 타크로리무스 섭취 2시간 전에 섭취되는 경우 혈청 타크로리무스 농도를 증가시킬 수 있다고 제안합니다. 파모티딘은 시토크롬 P450 관련 약물 대사 효소 시스템과 상호 작용하지 않으므로 오메프라졸 대신 사용할 수 있는 좋은 후보입니다.

오메프라졸과 타크롤리무스 사이에 상호작용이 있을 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 역사상 그러한 상호 작용의 여러 사례가 있습니다. 오메프라졸의 사용이 이식된 신장의 만성 거부반응에 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 예정된 연구는 새로운 문제입니다. 위의 연구를 수행하면 오메프라졸 사용이 이식된 신장의 만성 거부 과정에 영향을 미치는지 여부를 평가할 수 있습니다.

신장 거부 시기에 따라 초급성, 급성 및 만성기의 세 단계가 있습니다. 초급성 거부반응은 이식 직후 발생하며 장기 기증자 내피 세포의 항원과 반응하는 항체 수용자의 혈액 내 존재와 관련이 있습니다. 그들은 주로 HLA 항원과 AB0 혈액형 항원에 대한 항체입니다. 급성 거부반응은 이식 후 수일에서 수개월 내에 발생합니다. 세포성, 체액성 또는 혼합형일 수 있습니다. 세포 반응 메커니즘(세포 거부)은 급성 거부의 병인을 지배합니다. 만성 거부반응은 이식 1년 후에 발생합니다. 반응 유형으로 인해 세포성, 체액성 또는 우세한 세포성 또는 항체 의존성 기전과 혼합될 수 있습니다. 현재까지 알려진 바에 따르면 기증자 특정 항체는 주로 후기 이식 손실의 원인이 됩니다.

조직 유형 검사의 도입으로 항체 매개 신장의 초급성 거부 반응은 거의 관찰되지 않습니다. 현재 이용 가능한 면역 억제로 인해 급성 T 세포 매개 거부반응은 드문 현상이 되었습니다. 대조적으로, 만성 항체 매개성 거부반응은 후기 이식 후 단계에서 이식편 손실의 주요 원인으로 간주됩니다. 오늘날 이 나태하고 천천히 진행되는 형태의 항체 매개 거부반응을 치료하는 효과적인 전략은 아직 없습니다. 따라서 본 연구의 목적은 이식된 신장의 만성 거부반응에 초점을 맞추고 있습니다.

사용 가능한 과학 문헌(Scopus, Web of Science, Medline, Cochrane)에서 만성 신장 이식 기능 장애 발생에 있어 오메프라졸과 파모티딘의 효과를 평가한 연구는 발견되지 않았습니다. 신장, 이식 및 내과 및 내과 및 클리닉의 이식 클리닉에서 후속 방문 중에 타크롤리무스의 혈중 농도 변화가 확인되었습니다. 관련 사유를 찾고 있습니다. 위의 연구는 타크로리무스 수준의 변화와 오메프라졸의 관계를 확인하거나 거부합니다.

오메프라졸과 타크로리무스의 병용 투여는 파모티딘과 타크로리무스의 병용보다 타크로리무스 수치를 치료 범위 내로 유지하는 것이 더 어려울 것으로 예상됩니다. 결과적으로, 약물 상호작용은 만성 신이식 기능장애 발병의 위험 인자 중 하나일 수 있으며, 오메프라졸 대신 파모티딘을 사용하는 것이 신이식 환자에게 더 유익하고 안전하다는 것이 입증될 수 있습니다. 이 연구는 전 세계적으로 사용되는 현재의 면역 억제 요법을 바꿀 수 있습니다. 학술대회에서 결과를 발표할 예정이다. 연구 결과는 과학 저널에 게재됩니다. 이 연구는 출판물의 기초가 될 것이며, 일련의 출판물로 박사 학위 논문의 기초가 될 것입니다.

대립 가설 그룹 간에 통계적 유의성을 달성하지 못한 상황에서 오메프라졸을 투여받은 그룹에서 혈장 내 타크로리무스 농도의 편차가 가장 큰 환자의 유전자형을 테스트할 계획이었습니다. 이를 통해 CYP2C19 유전자의 돌연변이와 타크로리무스 농도의 변화 사이의 관계를 확인할 수 있습니다.

연구 장비 이용 Heliodor Święcicki의 임상 병원은 실험실 진단과 프로젝트에 사용된 타크롤리무스 측정 방법을 보유하고 있습니다. 신장 손상 분자 - 1 마커도 병원에서 테스트할 것입니다. 신장학, 이식학 및 내과학과 의장 및 부서는 면역 프로필 검사가 수행될 면역학 실험실(포즈난 의과대학 임상 면역학 의장)과 협력합니다. 유전자 검사는 외부 업체(아웃소싱)에서 수행합니다. 기증자 특이적 항체의 역가는 유전자 진단 연구소(포즈난 소재 헌혈 및 혈액 요법을 위한 지역 센터)가 있는 HLA 조직 적합성 연구소에서 수행됩니다.