Omeprazol und Famotidin bei chronischer Funktionsstörung der transplantierten Niere

Wissenschaftliches Ziel des Projekts Tacrolimus ist ein immunsuppressiver Calcineurin-Inhibitor, der zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen bei Empfängern von allogenen Organtransplantaten wie Niere, Leber, Herz oder Lunge eingesetzt wird. Es wird in der Leber unter Beteiligung der Cytochrom-P450-Isoform CYP3A4 (CYP3A4) metabolisiert, es zeichnet sich durch ein enges therapeutisches Fenster, dosisabhängige Toxizität und hohe interindividuelle und intraindividuelle Variabilität aus. Erhöhte Serumkonzentrationen von Tacrolimus können durch Substrate und Inhibitoren von CYP3A4 verursacht werden, was auf Nebenwirkungen dieses Arzneimittels, insbesondere Nephrotoxizität, hindeutet. Protonenpumpenhemmer (PPI) werden standardmäßig bei nierentransplantierten Patienten zur Vorbeugung von Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren im Zusammenhang mit der Anwendung von Glukokortikoiden eingesetzt. Einer der PPI ist Omeprazol, das ein Substrat und Inhibitor der Enzyme CYP2C19 und CYP3A4 sowie ein Inhibitor von P-Glykoprotein ist. Das Enzym CYP2C19 ist hauptsächlich für den Metabolismus von Omeprazol verantwortlich, jedoch wird CYP3A4 bei Sättigung oder im Falle einer Mutation im CYP2C19-Gen (einem langsamen Metabolisierer) zum Hauptenzym, das an der Elimination von Omeprazol beteiligt ist, und kann daher mit Tacrolimus interagieren . Daher scheint es wichtig, Medikamente mit einer ähnlichen prophylaktischen Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt zu verwenden, die im Gegensatz zu Omeprazol keine Substrate oder Inhibitoren des CYP3A4-Enzyms sind, wie Famotidin - ein Antagonist von H2-Rezeptoren.

Aufgrund des potenziellen Einflusses von Omeprazol auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus, das den Prozess der chronischen Abstoßung der transplantierten Niere und die Arzneimitteltoxizität beeinflussen kann, erscheint es wichtig, diese Hypothese zu untersuchen sowie nach therapeutischen Substanzen zu suchen, die für den oben genannten Prozess neutral sind. Die Anwendung von Famotidin anstelle von Omeprazol könnte sich für Nierentransplantationspatienten als vorteilhafter und sicherer herausstellen. Ziel der Studie ist es, die Wirkung von Omeprazol und Famotidin auf das Risiko einer chronischen Nierentransplantationsfunktionsstörung zu vergleichen.

Bedeutung des Projekts In der verfügbaren wissenschaftlichen Literatur wurde keine Studie gefunden, um die Wirkung der Omeprazol-Verabreichung auf die Entwicklung einer chronischen Nierentransplantat-Abstoßung zu beurteilen. Es wurden jedoch Studien gefunden, die die Wirkung von Omeprazol auf die Veränderung der Tacrolimus-Plasmaspiegel untersuchten. Die Suchstrategie bestand aus kontrolliertem Vokabular und Schlüsselwörtern. Folgende Datenbanken wurden durchsucht: Cochrane, Pubmed, Web of Science, Scopus. Das Hauptsuchkonzept bestand darin, „Tacrolimus“, „Omeprazol“ und „Niere“ zu kombinieren. Es wurden 74 Studien gefunden, von denen nur 7 einen Bezug zum gesuchten Thema hatten.

In einer der Studien stellten die Autoren einen Fall eines Patienten vor und beobachteten eine Veränderung der Konzentration von Tacrolimus im Blutplasma nach der Umstellung von Ranitidin auf Omeprazol. Da von diesem Patienten keine Einverständniserklärung eingeholt werden konnte, konnten die Autoren nicht auf die genetischen Informationen zugreifen. Es war nicht bekannt, ob der Patient eine Mutation im CYP2C19-Gen hatte. Andere Autoren beobachteten einen mehr als vierfachen Anstieg der Tacrolimus-Konzentration nach der Gabe von Omeprazol. Der Patient war für CYP2C19 homozygot mutiert (*2/*2) und trug eine abweichende Spleißstelle, die die Aktivität des kodierten Proteins von CYP2C19, das als langsamer CYP2C19-Metabolisierer klassifiziert ist, signifikant reduziert oder inaktiviert. Das CYP2C19-Gen, das neun Exons und acht Introns umfasst, befindet sich bei 10q24.1-10q24.3 Locus von Chromosom 10, wo die codierenden Sequenzen 1.473 bp lang sind und zu einem Protein mit 490 Aminosäureresten führen. Ungefähr 25 genetische Varianten in der exonischen Region von CYP2C19 wurden identifiziert. CYP2C19 ist an der Metabolisierung mehrerer wichtiger Therapeutika beteiligt, darunter Omeprazol. Häufige Varianten des CYP2C19-Gens sind mit einem gestörten Arzneimittelstoffwechsel verbunden. CYP2C19*2 und CYP2C19*3 wurden bei Personen identifiziert, die eine reduzierte Fähigkeit zur Metabolisierung der Sondenmedikamente aufwiesen, und die Variante CYP2C19*17 ist mit einem ultraschnellen Metabolismus von CYP2C19-Substraten verbunden. Das wichtigste schädliche Allel, CYP2C19*2, resultiert aus einem Übergang von Guanin (G) zu Adenin (A) an Position 681 in Exon 5 (rs4244285), wodurch eine abweichende Spleißstelle entsteht, und es stellt den häufigsten CYP2C19-Defekt in allen Populationen dar. CYP2C19*2 und CYP2C19*3 sind die häufigsten Allele, die für Enzyme mit verminderter Aktivität kodieren. CYP2C19*3 (636G>A) gilt als das wichtigste Allel, bei dem eine Punktmutation in Exon 4 zu einem vorzeitigen Stoppcodon und damit zu einem nicht funktionsfähigen Protein führt. Die Prävalenz des Phänotyps CYP2C19 Poor Metabolizer (PM) beträgt 2–5 % bei Kaukasiern und Afrikanern und ~15 % bei Asiaten, während CYP2C19*3 als asiatische Mutation angesehen wird. Es wurde vorgeschlagen, dass CYP2C19*2- und *3-Allele 90 % des PM-Phänotyps erklären. Das Enzym CYP2C19 ist hauptsächlich für die Metabolisierung von Omeprazol verantwortlich, jedoch wird im Falle einer Mutation im CYP2C19-Gen (langsamer Metabolisierer) CYP3A4 zum Hauptenzym, das an der Elimination von Omeprazol beteiligt ist. Tacrolimus wird auch durch CYP3A4 metabolisiert, so dass in der oben genannten Situation eine konkurrierende Konkurrenz um das CYP3A4-Enzym besteht, was zu einer unzureichenden Metabolisierung von Tacrolimus führen kann, was zu einem Anstieg der Tacrolimus-Plasmakonzentrationen führen kann, was a sein kann Faktor im Prozess der chronischen renalen Abstoßung. In einer der Studien zeigten die Autoren während einer Studie mit 75 Patienten, dass Empfänger mit dem CYP2C19*2/*2-Genotyp während der Behandlung mit Tacrolimus und Omeprazol eine verzögerte Funktion des Allotransplantats (akute tubuläre Nekrose bei 3 Patienten) zeigten. Es sollte beachtet werden, dass andere Autoren in klinisch-analytischen Studien (n = 51) zu dem Schluss kamen, dass eine Omeprazol-Tacrolimus-Wechselwirkung nicht klinisch relevant ist. Trotz möglicher Konkurrenz oder Wechselwirkung auf molekularer Ebene wurde das klinische Management bei Empfängern von Nierentransplantaten nicht signifikant beeinträchtigt. Die Studie dauerte jedoch 6 Monate. Die Dauer der Studie war zu kurz, um eine Antwort auf die Wirkung von Tacrolimus auf die chronische renale Abstoßung zu geben. In einer der Arbeiten schlagen die Autoren in ihrer Studie (n=27) vor, dass Omeprazol die Tacrolimus-Konzentration im Serum erhöhen kann, wenn es 2 Stunden vor der Tacrolimus-Einnahme eingenommen wird, wahrscheinlich durch Alkalisierung des Darminhalts. Famotidin interagiert nicht mit dem Cytochrom-P450-verbundenen Arzneimittel metabolisierenden Enzymsystem, daher ist es ein guter Kandidat für die Verwendung anstelle von Omeprazol.

Es ist bekannt, dass eine Wechselwirkung zwischen Omeprazol und Tacrolimus bestehen kann. Es gab mehrere Fälle einer solchen Interaktion in der Geschichte. Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Omeprazol einen Einfluss auf die chronische Abstoßung einer transplantierten Niere hat. Die geplante Studie ist ein neues Thema. Die Durchführung der oben genannten Studie wird es ermöglichen zu beurteilen, ob die Anwendung von Omeprazol einen Einfluss auf den Prozess der chronischen Abstoßung der transplantierten Niere hat.

Aufgrund des Zeitpunkts der Nierenabstoßung gibt es drei Phasen: hyperakute, akute und chronische Phase. Eine hyperakute Abstoßung tritt unmittelbar nach der Transplantation auf und ist mit der Anwesenheit von Antikörpern im Blut des Empfängers verbunden, die mit Antigenen auf den Endothelzellen des Organspenders reagieren. Sie sind hauptsächlich Antikörper gegen HLA-Antigene und gegen AB0-Blutgruppenantigene. Akute Abstoßungsreaktionen treten innerhalb weniger Tage bis mehrere Monate nach der Transplantation auf. Es kann zellulär, humoral oder gemischt sein. Zelluläre Reaktionsmechanismen (zelluläre Abstoßung) dominieren die Pathogenese der akuten Abstoßung. Chronische Abstoßung tritt ein Jahr nach der Transplantation auf. Je nach Art der Reaktion kann es zellulär, humoral oder gemischt mit einem Überwiegen zellulärer oder antikörperabhängiger Mechanismen sein. Spenderspezifische Antikörper sind nach heutigem Kenntnisstand hauptsächlich für den späten Transplantatverlust verantwortlich.

Mit der Einführung von Gewebetypisierungstests wird eine Antikörper-vermittelte hyperakute Abstoßung der Niere selten beobachtet. Mit der derzeit verfügbaren Immunsuppression ist eine akute T-Zell-vermittelte Abstoßung zu einem seltenen Ereignis geworden. Im Gegensatz dazu gilt die chronische Antikörper-vermittelte Abstoßung als ein Hauptfaktor für den Transplantatverlust in der späten Phase nach der Transplantation. Heute gibt es noch keine wirksame Strategie zur Behandlung dieser trägen und langsam fortschreitenden Form der Antikörper-vermittelten Abstoßung. Daher konzentriert sich das Ziel unserer Studie auf die chronische Abstoßung einer transplantierten Niere.

In der verfügbaren wissenschaftlichen Literatur (Scopus, Web of Science, Medline, Cochrane) wurde keine Studie gefunden, die die Wirkung von Omeprazol und Famotidin auf die Entwicklung einer chronischen Nierentransplantationsfunktionsstörung untersuchte. Bei Nachsorgeuntersuchungen in der Transplantationsklinik der Abteilung und Klinik für Nephrologie, Transplantologie und internistische Erkrankungen werden Veränderungen der Blutkonzentration von Tacrolimus festgestellt. Entsprechende Gründe werden gesucht. Die obige Studie bestätigt oder widerlegt den Zusammenhang zwischen Änderungen der Tacrolimus-Spiegel und Omeprazol.

Es ist davon auszugehen, dass es bei gleichzeitiger Anwendung von Omeprazol und Tacrolimus schwieriger sein wird, die Tacrolimusspiegel im therapeutischen Bereich zu halten, als bei der Kombination von Famotidin mit Tacrolimus. Infolgedessen können Arzneimittelwechselwirkungen einer der Risikofaktoren für die Entwicklung einer chronischen Nierentransplantationsfunktionsstörung sein, und die Anwendung von Famotidin anstelle von Omeprazol könnte sich als vorteilhafter und sicherer für Nierentransplantationspatienten erweisen. Die Studie kann das derzeitige Immunsuppressionsschema, das weltweit angewendet wird, verändern. Es ist geplant, die Ergebnisse auf einer wissenschaftlichen Konferenz vorzustellen. Die Forschungsergebnisse werden in einer wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht. Die Forschung bildet die Grundlage für Publikationen, die als Publikationsreihe die Grundlage der Dissertation bilden.

Alternativhypothese In einer Situation, in der ich keine statistische Signifikanz zwischen den Gruppen erreichen konnte, plante ich, den Genotyp der Patienten zu testen, die in der Gruppe, die Omeprazol erhielt, die größten Abweichungen in der Konzentration von Tacrolimus im Blutplasma zeigen würden. Dadurch wird der Zusammenhang zwischen den Mutationen im CYP2C19-Gen und Änderungen der Tacrolimus-Konzentration bestätigt.

Zugang zu Forschungsgeräten Das Klinische Krankenhaus von Heliodor Święcicki verfügt über Labordiagnostik und die im Projekt verwendete Methode der Tacrolimus-Bestimmung. Das Nierenverletzungsmolekül – 1 Marker wird ebenfalls im Krankenhaus getestet. Der Lehrstuhl und die Abteilung für Nephrologie, Transplantologie und innere Krankheiten arbeiten mit dem Immunologielabor (Lehrstuhl für klinische Immunologie der Medizinischen Universität Posen) zusammen, in dem die Immunprofiltests durchgeführt werden. Gentests werden von einem externen Unternehmen durchgeführt (Outsourcing). Der Titer der Spender-spezifischen Antikörper wird im HLA-Gewebekompatibilitätslabor mit dem Labor für genetische Diagnostik (Regionales Zentrum für Blutspende und Hämotherapie in Poznań) durchgeführt.