Oméprazole et famotidine dans le dysfonctionnement chronique du rein transplanté

Objectif scientifique du projet Le tacrolimus est un inhibiteur immunosuppresseur de la calcineurine utilisé pour prévenir le rejet chez les receveurs d'organes allogéniques tels que les reins, le foie, le cœur ou les poumons. Il est métabolisé dans le foie avec la participation de l'isoforme du cytochrome P450 CYP3A4 (CYP3A4), il se caractérise par une fenêtre thérapeutique étroite, une toxicité dose-dépendante et une forte variabilité inter-individuelle et intra-individuelle. L'augmentation de la concentration sérique du tacrolimus peut être causée par des substrats et des inhibiteurs du CYP3A4, révélant des effets indésirables de ce médicament, en particulier une néphrotoxicité. Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont utilisés en standard chez les patients transplantés rénaux pour prévenir les ulcères duodénaux et gastriques liés à l'utilisation de glucocorticoïdes. L'un des IPP est l'oméprazole, qui est un substrat et un inhibiteur des enzymes CYP2C19 et CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur de la glycoprotéine P. L'enzyme CYP2C19 est principalement responsable du métabolisme de l'oméprazole, cependant, à saturation ou en cas de mutation du gène CYP2C19 (métaboliseur lent), le CYP3A4 devient l'enzyme majeure impliquée dans l'élimination de l'oméprazole et peut donc interagir avec le tacrolimus . Par conséquent, il semble important d'utiliser des médicaments ayant un effet prophylactique similaire sur le tractus gastro-intestinal, qui, contrairement à l'oméprazole, ne sont pas des substrats ou des inhibiteurs de l'enzyme CYP3A4, tels que la famotidine - un antagoniste des récepteurs H2.

En raison de l'influence potentielle de l'oméprazole sur la pharmacocinétique du tacrolimus, qui peut influencer le processus de rejet chronique du rein greffé et la toxicité médicamenteuse, il semble important d'étudier cette hypothèse, ainsi que de rechercher des substances thérapeutiques neutres par rapport au processus ci-dessus. L'utilisation de la famotidine à la place de l'oméprazole peut s'avérer plus bénéfique et plus sûre pour les patients transplantés rénaux. Le but de l'étude est de comparer l'effet de l'oméprazole et de la famotidine sur le risque de développer un dysfonctionnement chronique de la transplantation rénale.

Signification du projet Aucune étude n'a été trouvée dans la littérature scientifique disponible pour évaluer l'effet de l'administration d'oméprazole sur le développement du rejet chronique de greffe rénale. Cependant, des études ont été trouvées pour évaluer l'effet de l'oméprazole sur le changement des taux plasmatiques de tacrolimus. La stratégie de recherche consistait en un vocabulaire et des mots-clés contrôlés. Les bases de données suivantes ont été consultées : Cochrane, Pubmed, Web of Science, Scopus. Le principal concept de recherche consistait à combiner « tacrolimus », « oméprazole » et « rein ». 74 études ont été trouvées, dont seulement 7 étaient liées au sujet recherché.

Dans l'une des études, les auteurs ont présenté le cas d'un patient et ont observé une modification de la concentration de tacrolimus dans le plasma sanguin après le passage de la ranitidine à l'oméprazole. Comme le consentement éclairé n'a pas pu être obtenu de ce patient, les auteurs n'ont pas pu accéder aux informations génétiques. On ne savait pas si le patient avait une mutation du gène codant pour le CYP2C19. D'autres auteurs ont observé une multiplication par plus de quatre de la concentration de tacrolimus après l'administration d'oméprazole. Le patient était homozygote muté (*2/*2) pour le CYP2C19, portant un site d'épissage aberrant qui réduit significativement ou inactive l'activité de la protéine codée du CYP2C19, classé comme métaboliseur lent du CYP2C19. Le gène CYP2C19, qui comprend neuf exons et huit introns, est situé en 10q24.1-10q24.3 locus du chromosome 10, où les séquences codantes sont de 1 473 pb et résultant en une protéine de 490 résidus d'acides aminés. Environ 25 variants génétiques dans la région exonique du CYP2C19 ont été identifiés. Le CYP2C19 est impliqué dans le métabolisme de plusieurs médicaments thérapeutiques importants, dont l'oméprazole. Des variantes courantes du gène CYP2C19 sont associées à une altération du métabolisme des médicaments. Le CYP2C19*2 et le CYP2C19*3 ont été identifiés chez des individus qui présentaient une capacité réduite à métaboliser les médicaments sondes, et le variant CYP2C19*17 est associé à un métabolisme ultra-rapide des substrats du CYP2C19. Le principal allèle nuisible, CYP2C19 * 2, résulte d'une transition guanine (G) à adénine (A) en position 681 dans l'exon 5 (rs4244285), produisant un site d'épissage aberrant et représente le défaut CYP2C19 le plus fréquent dans toutes les populations. CYP2C19*2 et CYP2C19*3 sont les allèles les plus courants, codant pour des enzymes dont l'activité est réduite. CYP2C19 * 3 (636G> A) est considéré comme l'allèle le plus important, dans lequel une mutation ponctuelle dans l'exon 4 entraîne un codon stop prématuré, et donc une protéine non fonctionnelle. La prévalence du phénotype de métaboliseur lent (PM) du CYP2C19 est de 2 à 5 % chez les Caucasiens et les Africains, et d'environ 15 % chez les Asiatiques, tandis que le CYP2C19*3 est considéré comme une mutation asiatique. Les allèles CYP2C19 * 2 et * 3 ont été proposés pour expliquer 90% du phénotype PM. L'enzyme CYP2C19 est principalement responsable du métabolisme de l'oméprazole, cependant, en cas de mutation du gène CYP2C19 (métaboliseur lent), le CYP3A4 devient l'enzyme majeure impliquée dans l'élimination de l'oméprazole. Le tacrolimus est également métabolisé par le CYP3A4, donc dans la situation ci-dessus, il y a une compétition compétitive pour l'enzyme CYP3A4, par conséquent, le métabolisme du tacrolimus peut être insuffisant, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de tacrolimus, ce qui peut être un facteur dans le processus de rejet rénal chronique. Dans l'une des études, les auteurs ont démontré au cours d'une étude portant sur 75 patients que les receveurs porteurs du génotype CYP2C19*2/*2 présentaient une fonction retardée de l'allogreffe (nécrose tubulaire aiguë chez 3 patients) pendant le traitement par le tacrolimus et l'oméprazole. Il convient de noter que d'autres auteurs dans l'étude clinico-analytique (n = 51) ont conclu qu'une interaction oméprazole-tacrolimus n'est pas cliniquement pertinente. Malgré une concurrence ou une interaction possible au niveau moléculaire, la prise en charge clinique n'a pas été significativement affectée chez les receveurs d'allogreffe rénale. Cependant, l'étude a duré 6 mois. La durée de l'étude était trop courte pour apporter une réponse concernant l'effet du tacrolimus sur le rejet rénal chronique. Dans l'un des travaux, les auteurs suggèrent dans leur étude (n = 27) que l'oméprazole peut augmenter la concentration sérique de tacrolimus s'il est ingéré 2 heures avant l'ingestion de tacrolimus, probablement par alcalinisation du contenu intestinal. La famotidine n'interagit pas avec le système enzymatique de métabolisation des médicaments lié au cytochrome P450, c'est donc un bon candidat pour une utilisation à la place de l'oméprazole.

On sait qu'il peut y avoir une interaction entre l'oméprazole et le tacrolimus. Il y a eu plusieurs cas d'une telle interaction dans l'histoire. On ne sait pas si l'utilisation de l'oméprazole a un impact sur le rejet chronique d'un rein transplanté. L'étude prévue est un nouveau problème. La réalisation de l'étude ci-dessus permettra d'évaluer si l'utilisation de l'oméprazole a un impact sur le processus de rejet chronique du rein transplanté.

En raison du moment du rejet du rein, il existe trois phases : la phase hyperaiguë, aiguë et chronique. Le rejet hyperaigu survient immédiatement après la transplantation et est associé à la présence dans le sang du receveur d'anticorps qui réagissent avec les antigènes des cellules endothéliales du donneur d'organe. Ce sont principalement des anticorps dirigés contre les antigènes HLA et contre les antigènes du groupe sanguin AB0. Le rejet aigu survient quelques jours à plusieurs mois après la transplantation. Elle peut être cellulaire, humorale ou mixte. Les mécanismes de réponse cellulaire (rejet cellulaire) dominent la pathogenèse du rejet aigu. Le rejet chronique survient un an après la greffe. En raison du type de réaction, elle peut être cellulaire, humorale ou mixte avec une prédominance de mécanismes cellulaires ou anticorps-dépendants. Dans l'état actuel des connaissances, les anticorps spécifiques du donneur sont principalement responsables de la perte tardive du greffon.

Avec l'introduction des tests de typage tissulaire, le rejet hyperaigu du rein médié par les anticorps est rarement observé. Avec l'immunosuppression actuellement disponible, le rejet aigu médié par les lymphocytes T est devenu un événement rare. En revanche, le rejet chronique médié par les anticorps est considéré comme un contributeur majeur à la perte du greffon dans la phase tardive post-transplantation. Aujourd'hui, il n'existe toujours pas de stratégie efficace pour traiter cette forme indolente et à évolution lente du rejet médié par les anticorps. Par conséquent, l'objectif de notre étude porte sur le rejet chronique d'un rein greffé.

Dans la littérature scientifique disponible (Scopus, Web of Science, Medline, Cochrane), aucune étude n'a été trouvée pour évaluer l'effet de l'oméprazole et de la famotidine dans le développement d'un dysfonctionnement chronique de la transplantation rénale. Lors des visites de suivi à la Clinique de transplantation du Département et de la Clinique de néphrologie, de transplantation et des maladies internes, des modifications des concentrations sanguines de tacrolimus sont constatées. Des raisons connexes sont recherchées. L'étude ci-dessus confirmera ou infirmera la relation entre les modifications des taux de tacrolimus et l'oméprazole.

Il est prévu que la co-administration d'oméprazole et de tacrolimus sera plus difficile pour maintenir les taux de tacrolimus dans l'intervalle thérapeutique que dans l'association de la famotidine avec le tacrolimus. Par conséquent, l'interaction médicamenteuse peut être l'un des facteurs de risque de développement d'un dysfonctionnement chronique de la transplantation rénale, et l'utilisation de la famotidine au lieu de l'oméprazole peut s'avérer plus bénéfique et plus sûre pour les patients transplantés rénaux. L'étude pourrait modifier le schéma d'immunosuppression actuel utilisé dans le monde. Il est prévu de présenter les résultats lors d'une conférence scientifique. Les résultats de la recherche seront publiés dans une revue scientifique. La recherche sera la base de publications, et celles-ci, en tant que série de publications, formeront la base de la thèse de doctorat.

Hypothèse alternative Dans une situation où je n'obtenais pas de significativité statistique entre les groupes, j'avais prévu de tester le génotype des patients qui présenteraient les plus grands écarts de concentration de tacrolimus dans le plasma sanguin dans le groupe recevant l'oméprazole. Cela confirmera la relation entre les mutations du gène CYP2C19 et les modifications de la concentration de tacrolimus.

Accès aux équipements de recherche L'hôpital clinique d'Heliodor Święcicki dispose de diagnostics de laboratoire et de la méthode de détermination du tacrolimus utilisée dans le projet. La molécule de lésion rénale - 1 marqueur sera également testée à l'hôpital. La chaire et le département de néphrologie, de transplantation et de maladies internes collaborent avec le laboratoire d'immunologie (chaire d'immunologie clinique de l'Université des sciences médicales de Poznan) où les tests de profil immunitaire seront effectués. Les tests génétiques seront effectués par une société externe (externalisation). Le titre des anticorps spécifiques du donneur sera effectué au Laboratoire de compatibilité tissulaire HLA avec le Laboratoire de diagnostic génétique (Centre régional de don de sang et d'hémothérapie de Poznań).