Omeprazol e Famotidina na Disfunção Crônica do Rim Transplantado

Objetivo científico do projeto O tacrolimus é um inibidor imunossupressor da calcineurina utilizado para prevenir a rejeição em receptores de transplantes de órgãos alogênicos, como rins, fígado, coração ou pulmões. É metabolizado no fígado com a participação da isoforma CYP3A4 (CYP3A4) do citocromo P450, caracteriza-se por janela terapêutica estreita, toxicidade dose-dependente e alta variabilidade inter e intraindividual. O aumento da concentração sérica de tacrolimus pode ser causado por substratos e inibidores do CYP3A4, revelando efeitos adversos dessa droga, principalmente a nefrotoxicidade. Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são usados ​​como padrão em pacientes transplantados renais para prevenir úlceras gástricas e duodenais em conexão com o uso de glicocorticóides. Um dos IBPs é o omeprazol, que é substrato e inibidor das enzimas CYP2C19 e CYP3A4 e também inibidor da glicoproteína-P. A enzima CYP2C19 é a principal responsável pelo metabolismo do omeprazol, no entanto, após a saturação ou no caso de uma mutação no gene CYP2C19 (um metabolizador fraco), a CYP3A4 torna-se a principal enzima envolvida na eliminação do omeprazol e, portanto, pode interagir com o tacrolimus . Portanto, parece importante o uso de drogas com efeito profilático semelhante no trato gastrointestinal, que, ao contrário do omeprazol, não sejam substratos ou inibidores da enzima CYP3A4, como a famotidina - um antagonista dos receptores H2.

Devido à potencial influência do omeprazol na farmacocinética do tacrolimus, que pode influenciar no processo de rejeição crônica do rim transplantado e na toxicidade medicamentosa, parece importante estudar essa hipótese, bem como pesquisar substâncias terapêuticas neutras ao processo acima. O uso de famotidina no lugar do omeprazol pode ser mais benéfico e seguro para pacientes transplantados renais. O objetivo do estudo é comparar o efeito do omeprazol e da famotidina no risco de desenvolver disfunção crônica do transplante renal.

Significado do projeto Nenhum estudo foi encontrado na literatura científica disponível para avaliar o efeito da administração de omeprazol no desenvolvimento de rejeição crônica de transplante renal. No entanto, foram encontrados estudos para avaliar o efeito do omeprazol na alteração dos níveis plasmáticos de tacrolimus. A estratégia de busca consistiu em vocabulário controlado e palavras-chave. As seguintes bases de dados foram pesquisadas: Cochrane, Pubmed, Web of Science, Scopus. O principal conceito de pesquisa foi combinar "tacrolimus", "omeprazol" e "rim". Foram encontrados 74 estudos, dos quais apenas 7 estavam relacionados ao tema pesquisado.

Em um dos estudos, os autores apresentaram o caso de um paciente e observaram alteração na concentração de tacrolimus no plasma sanguíneo após a troca de ranitidina por omeprazol. Uma vez que o consentimento informado não pôde ser obtido deste paciente, os autores não conseguiram acessar as informações genéticas. Não se sabia se o paciente tinha uma mutação no gene que codifica o CYP2C19. Outros autores observaram aumento de mais de quatro vezes na concentração de tacrolimus após a administração de omeprazol. O paciente era homozigoto mutante (*2/*2) para CYP2C19, portador de um sítio de splicing aberrante que reduz significativamente ou inativa a atividade da proteína codificada de CYP2C19, classificado como metabolizador fraco de CYP2C19. O gene CYP2C19, que inclui nove éxons e oito íntrons, está localizado na região 10q24.1-10q24.3 locus do cromossomo 10, onde as sequências codificantes são de 1.473 pb e resultam em uma proteína de 490 resíduos de aminoácidos. Aproximadamente 25 variantes genéticas na região exônica do CYP2C19 foram identificadas. O CYP2C19 está envolvido na metabolização de vários medicamentos terapêuticos importantes, incluindo o omeprazol. Variantes comuns do gene CYP2C19 estão associadas ao metabolismo de drogas prejudicado. CYP2C19*2 e CYP2C19*3 foram identificados em indivíduos que exibiram uma capacidade reduzida de metabolizar os medicamentos sonda, e a variante CYP2C19*17 está associada ao metabolismo ultrarrápido de substratos CYP2C19. O principal alelo prejudicial, CYP2C19*2, resulta de uma transição de guanina (G) para adenina (A) na posição 681 no exon 5 (rs4244285), produzindo um local de splicing aberrante e representa o defeito CYP2C19 mais frequente em todas as populações. CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são os alelos mais comuns, codificando enzimas com atividade diminuída. CYP2C19*3 (636G>A) é considerado o alelo mais importante, no qual uma mutação pontual no exon 4 resulta em um stop códon prematuro e, portanto, em uma proteína não funcional. A prevalência do fenótipo de metabolizador pobre (PM) do CYP2C19 é de 2-5% entre caucasianos e africanos e ~15% em asiáticos, enquanto o CYP2C19*3 é considerado uma mutação asiática. Os alelos CYP2C19*2 e *3 foram propostos para explicar 90% do fenótipo PM. A enzima CYP2C19 é a principal responsável pelo metabolismo do omeprazol, no entanto, no caso de uma mutação no gene CYP2C19 (metabolizador fraco), a CYP3A4 torna-se a principal enzima envolvida na eliminação do omeprazol. O tacrolimus também é metabolizado pelo CYP3A4, portanto, na situação acima, há uma competição competitiva pela enzima CYP3A4, como resultado, o metabolismo do tacrolimus pode ser insuficiente e isso pode resultar em um aumento nas concentrações plasmáticas de tacrolimus, o que pode ser um fator no processo de rejeição renal crônica. Em um dos estudos, os autores demonstraram durante o estudo de 75 pacientes que receptores com genótipo CYP2C19*2/*2 apresentaram função retardada do enxerto (necrose tubular aguda em 3 pacientes) durante o tratamento com tacrolimo e omeprazol. Deve-se notar que outros autores em estudo clínico-analítico (n = 51) concluíram que uma interação omeprazol-tacrolimus não é clinicamente relevante. Apesar da possível competição ou interação no nível molecular, o manejo clínico não foi significativamente afetado em receptores de aloenxertos renais. No entanto, o estudo durou 6 meses. A duração do estudo foi muito curta para fornecer uma resposta sobre o efeito do tacrolimus na rejeição renal crônica. Em um dos trabalhos, os autores sugerem em seu estudo (n=27) que o omeprazol pode aumentar a concentração sérica de tacrolimus se ingerido 2 horas antes da ingestão de tacrolimus, provavelmente por alcalinização do conteúdo intestinal. A famotidina não interage com o sistema enzimático metabolizador de drogas ligado ao citocromo P450, portanto, é um bom candidato para uso no lugar do omeprazol.

Sabe-se que pode haver interação entre omeprazol e tacrolimo. Houve vários casos de tal interação na história. Não se sabe se o uso de omeprazol tem impacto na rejeição crônica de um rim transplantado. O estudo agendado é uma questão nova. A realização do estudo supracitado permitirá avaliar se o uso do omeprazol tem impacto no processo de rejeição crônica do rim transplantado.

Devido ao momento da rejeição renal, existem três fases: fase hiperaguda, aguda e crônica. A rejeição hiperaguda ocorre imediatamente após o transplante e está associada à presença no sangue do receptor de anticorpos que reagem com antígenos nas células endoteliais do doador de órgãos. Eles são principalmente anticorpos contra antígenos HLA e contra antígenos do grupo sanguíneo AB0. A rejeição aguda ocorre dentro de alguns dias a vários meses após o transplante. Pode ser celular, humoral ou mista. Mecanismos de resposta celular (rejeição celular) dominam a patogênese da rejeição aguda. A rejeição crônica ocorre um ano após o transplante. Devido ao tipo de reação, pode ser celular, humoral ou mista com predominância de mecanismos celulares ou dependentes de anticorpos. Até onde sabemos, os anticorpos específicos do doador são os principais responsáveis ​​pela perda tardia do enxerto.

Com a introdução dos testes de tipagem tecidual, raramente se observa rejeição hiperaguda do rim mediada por anticorpos. Com a imunossupressão atualmente disponível, a rejeição aguda mediada por células T tornou-se um evento raro. Em contraste, a rejeição crônica mediada por anticorpos é considerada um dos principais contribuintes para a perda do enxerto na fase pós-transplante tardia. Hoje ainda não existe uma estratégia eficaz para tratar esta forma indolente e lentamente progressiva de rejeição mediada por anticorpos. Portanto, o objetivo do nosso estudo centra-se na rejeição crônica de um rim transplantado.

Na literatura científica disponível (Scopus, Web of Science, Medline, Cochrane) não foi encontrado nenhum estudo que avaliasse o efeito do omeprazol e da famotidina no desenvolvimento da disfunção crônica do transplante renal. Durante as visitas de acompanhamento na Clínica de Transplantes do Departamento e Clínica de Nefrologia, Transplantologia e Doenças Internas, são observadas alterações nas concentrações sanguíneas de tacrolimus. Razões relacionadas estão sendo procuradas. O estudo acima confirmará ou rejeitará a relação de alterações nos níveis de tacrolimus com omeprazol.

Prevê-se que a coadministração de omeprazol e tacrolimus será mais difícil de manter os níveis de tacrolimus dentro da faixa terapêutica do que na combinação de famotidina com tacrolimus. Como resultado, a interação medicamentosa pode ser um dos fatores de risco para o desenvolvimento de disfunção crônica do transplante renal, e o uso de famotidina em vez de omeprazol pode se mostrar mais benéfico e seguro para pacientes transplantados renais. O estudo pode mudar o regime de imunossupressão atual que é usado em todo o mundo. Está prevista a apresentação dos resultados numa conferência científica. Os resultados da pesquisa serão publicados em uma revista científica. A pesquisa servirá de base para publicações, e estas, como uma série de publicações, formarão a base da dissertação de doutorado.

Hipótese alternativa Em uma situação em que não obtive significância estatística entre os grupos, planejei testar o genótipo dos pacientes que apresentariam os maiores desvios na concentração de tacrolimus no plasma sanguíneo no grupo que recebeu omeprazol. Isso confirmará a relação das mutações no gene CYP2C19 com alterações na concentração de tacrolimo.

Acesso a equipamentos de pesquisa O Hospital Clínico de Heliodor Święcicki possui diagnósticos laboratoriais e o método de dosagem de tacrolimus utilizado no projeto. O marcador de lesão renal - 1 também será testado no hospital. A Cadeira e Departamento de Nefrologia, Transplantologia e Doenças Internas colabora com o laboratório de imunologia (Cadeira de Imunologia Clínica da Universidade de Ciências Médicas de Poznan) onde serão realizados os testes de perfil imunológico. Os testes genéticos serão realizados por uma empresa externa (terceirização). O título de anticorpos específicos do doador será realizado no Laboratório de Compatibilidade de Tecidos HLA com o Laboratório de Diagnóstico Genético (Centro Regional de Doação de Sangue e Hemoterapia em Poznań).