奥美拉唑和法莫替丁治疗移植肾慢性功能障碍

该项目的科学目标 他克莫司是一种免疫抑制性钙调神经磷酸酶抑制剂，用于预防同种异体器官移植受者（如肾脏、肝脏、心脏或肺）的排斥反应。 它在细胞色素 P450 同种型 CYP3A4 (CYP3A4) 的参与下在肝脏中代谢，其特点是治疗窗窄、剂量依赖性毒性和高个体间和个体内变异性。 他克莫司的血清浓度升高可能是由 CYP3A4 的底物和抑制剂引起的，揭示了该药物的不良反应，尤其是肾毒性。 质子泵抑制剂 (PPI) 被用作肾移植患者的标准药物，以预防与使用糖皮质激素相关的十二指肠和胃溃疡疾病。 PPI 之一是奥美拉唑，它是酶 CYP2C19 和 CYP3A4 的底物和抑制剂，也是 P-糖蛋白的抑制剂。 CYP2C19 酶主要负责奥美拉唑的代谢，然而，在 CYP2C19 基因（弱代谢者）饱和或突变的情况下，CYP3A4 成为参与奥美拉唑消除的主要酶，因此可能与他克莫司相互作用. 因此，使用对胃肠道具有类似预防作用的药物似乎很重要，与奥美拉唑不同，这些药物不是 CYP3A4 酶的底物或抑制剂，例如法莫替丁 - H2 受体的拮抗剂。

由于奥美拉唑对他克莫司药代动力学的潜在影响，可能影响移植肾的慢性排斥过程和药物毒性，因此研究这一假设以及研究对上述过程中性的治疗物质似乎很重要。 使用法莫替丁代替奥美拉唑可能对肾移植患者更有益、更安全。 该研究的目的是比较奥美拉唑和法莫替丁对发生慢性肾移植功能障碍的风险的影响。

项目意义 在可用的科学文献中没有发现评估奥美拉唑给药对慢性肾移植排斥反应发展的影响的研究。 然而，已有研究评估奥美拉唑对他克莫司血浆水平变化的影响。 搜索策略包括受控词汇和关键字。 搜索了以下数据库：Cochrane、Pubmed、Web of Science、Scopus。 主要的搜索概念是结合“他克莫司”、“奥美拉唑”和“肾脏”。 找到 74 项研究，其中只有 7 项与搜索的主题相关。

在其中一项研究中，作者介绍了一名患者的病例，观察到从雷尼替丁换成奥美拉唑后血浆中他克莫司浓度的变化。 由于无法获得该患者的知情同意，作者无法获取遗传信息。 目前尚不清楚患者的 CYP2C19 编码基因是否发生突变。 其他作者观察到服用奥美拉唑后他克莫司的浓度增加了四倍以上。 患者是 CYP2C19 纯合突变 (*2/*2)，携带异常剪接位点，显着降低或失活 CYP2C19 编码蛋白的活性，归类为 CYP2C19 弱代谢者。 CYP2C19基因包含9个外显子和8个内含子，位于10q24.1-10q24.3 10 号染色体的基因座，其中编码序列为 1,473 bp，产生 490 个氨基酸残基的蛋白质。 已在 CYP2C19 的外显子区域鉴定出大约 25 种遗传变异。 CYP2C19 参与代谢几种重要的治疗药物，包括奥美拉唑。 CYP2C19 基因的常见变异与药物代谢受损有关。 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 在表现出代谢探针药物能力降低的个体中被鉴定出来，而变体 CYP2C19*17 与 CYP2C19 底物的超快速代谢有关。 主要的有害等位基因 CYP2C19*2 是外显子 5 (rs4244285) 681 位鸟嘌呤 (G) 向腺嘌呤 (A) 转变的结果，产生异常剪接位点，它代表了所有人群中最常见的 CYP2C19 缺陷。 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 是最常见的等位基因，编码活性降低的酶。 CYP2C19*3 (636G>A) 被认为是最重要的等位基因，其中外显子 4 中的点突变导致过早终止密码子，从而导致蛋白质无功能。 CYP2C19 弱代谢者 (PM) 表型的患病率在高加索人和非洲人中为 2-5%，在亚洲人中为 ~15%，而 CYP2C19*3 被认为是一种亚洲突变。 已提出 CYP2C19*2 和 *3 等位基因来解释 90% 的 PM 表型。 CYP2C19 酶主要负责奥美拉唑的代谢，但是，如果 CYP2C19 基因发生突变（弱代谢者），CYP3A4 将成为参与奥美拉唑消除的主要酶。 他克莫司也是通过CYP3A4代谢的，所以在上述情况下存在对CYP3A4酶的竞争性竞争，结果，他克莫司的代谢可能不充分，这可能导致血浆他克莫司浓度升高，这可能是一种慢性肾排斥过程中的因素。 在其中一项研究中，作者在对 75 名患者的研究中证明，具有 CYP2C19*2/*2 基因型的受者在使用他克莫司和奥美拉唑治疗期间显示同种异体移植物功能延迟（3 名患者出现急性肾小管坏死）。 应该注意的是，临床分析研究中的其他作者 (n = 51) 得出结论，奥美拉唑-他克莫司相互作用与临床无关。 尽管在分子水平上可能存在竞争或相互作用，但肾同种异体移植受者的临床管理并未受到显着影响。 然而，这项研究持续了 6 个月。 该研究的持续时间太短，无法提供关于他克莫司对慢性肾排斥反应的影响的答案。 在其中一部作品中，作者在他们的研究 (n=27) 中提出，如果在他克莫司摄入前 2 小时摄入奥美拉唑可能会增加血清他克莫司浓度，这可能是通过肠道内容物的碱化。 法莫替丁不与细胞色素 P450 相关的药物代谢酶系统相互作用，因此它是替代奥美拉唑的良好候选药物。

已知奥美拉唑和他克莫司之间可能存在相互作用。 这种互动在历史上有过数次。 尚不清楚奥美拉唑的使用是否对移植肾的慢性排斥反应有影响。 预定的研究是一个新问题。 进行上述研究将允许评估奥美拉唑的使用是否对移植肾的慢性排斥过程有影响。

由于肾脏排斥发生的时间不同，可分为三个阶段：超急性期、急性期和慢性期。 超急性排斥反应在移植后立即发生，并且与受体血液中存在与器官供体内皮细胞上的抗原反应的抗体有关。 它们主要是针对HLA抗原和针对AB0血型抗原的抗体。 急性排斥发生在移植后几天到几个月内。 它可以是细胞的、体液的或混合的。 细胞反应机制（细胞排斥）主导急性排斥的发病机制。 慢性排斥发生在移植后一年。 由于反应的类型，它可能是细胞性的、体液性的或混合了占主导地位的细胞或抗体依赖性机制。 据目前所知，供体特异性抗体是晚期移植物丢失的主要原因。

随着组织分型试验的引入，很少观察到抗体介导的肾脏超急性排斥反应。 随着目前可用的免疫抑制，急性 T 细胞介导的排斥反应已成为罕见事件。 相反，慢性抗体介导的排斥反应被认为是移植后晚期移植物丢失的主要原因。 今天仍然没有有效的策略来治疗这种惰性和进展缓慢的抗体介导的排斥反应。 因此，我们研究的目的集中在移植肾的慢性排斥反应上。

在可用的科学文献（Scopus、Web of Science、Medline、Cochrane）中，没有发现评估奥美拉唑和法莫替丁对慢性肾移植功能障碍发展的影响的研究。 在肾脏科、移植科和内科疾病科的移植诊所进行随访时，注意到他克莫司血液浓度的变化。 正在寻找相关原因。 上述研究将证实或否定他克莫司水平变化与奥美拉唑的关系。

预计奥美拉唑和他克莫司的共同给药将比法莫替丁与他克莫司的组合更难以将他克莫司水平保持在治疗范围内。 因此，药物相互作用可能是慢性肾移植功能障碍发展的危险因素之一，使用法莫替丁代替奥美拉唑可能对肾移植患者更有益、更安全。 该研究可能会改变目前在世界范围内使用的免疫抑制方案。 计划在科学会议上展示结果。 研究结果将发表在科学期刊上。 研究将成为出版物的基础，而这些作为一系列出版物将构成博士论文的基础。

备选假设 在我未达到组间统计显着性的情况下，我计划测试接受奥美拉唑组血浆中他克莫司浓度偏差最大的患者的基因型。 这将证实 CYP2C19 基因突变与他克莫司浓度变化的关系。

获得研究设备 Heliodor Święcicki 临床医院拥有项目中使用的实验室诊断和他克莫司测定方法。 肾损伤分子-1标志物也将在医院进行检测。 肾脏病学、移植学和内科疾病系主任与免疫学实验室（波兹南医科大学临床免疫学系主任）合作，将在该实验室进行免疫概况测试。 基因测试将由外部公司（外包）进行。 供体特异性抗体的滴度将在 HLA 组织相容性实验室和遗传诊断实验室（波兹南献血和血液治疗区域中心）进行。