Omepratsoli ja famotidiini siirretyn munuaisen kroonisessa toimintahäiriössä

Hankkeen tieteellinen tavoite Takrolimuusi on immunosuppressiivinen kalsineuriinin estäjä, jota käytetään estämään hylkimisreaktiota allogeenisilla elinsiirron saajilla, kuten munuaisissa, maksassa, sydämessä tai keuhkoissa. Se metaboloituu maksassa sytokromi P450:n isoformin CYP3A4 (CYP3A4) kanssa, sille on ominaista kapea terapeuttinen ikkuna, annoksesta riippuvainen toksisuus ja suuri yksilöiden välinen ja yksilöiden välinen vaihtelu. Takrolimuusin seerumipitoisuuden suureneminen saattaa johtua CYP3A4:n substraateista ja estäjistä, mikä paljastaa tämän lääkkeen haittavaikutuksia, erityisesti munuaistoksisuutta. Protonipumpun estäjiä (PPI) käytetään vakiona munuaisensiirtopotilailla estämään pohjukaissuolen ja mahahaavan sairauksia glukokortikoidien käytön yhteydessä. Yksi PPI-lääkkeistä on omepratsoli, joka on CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymien substraatti ja estäjä sekä P-glykoproteiinin estäjä. Entsyymi CYP2C19 on pääasiallisesti vastuussa omepratsolin metaboliosta, mutta kyllästyessä tai CYP2C19-geenin (heikko metaboloija) mutaation yhteydessä CYP3A4:stä tulee tärkein omepratsolin eliminaatioon osallistuva entsyymi, ja näin ollen sillä voi olla yhteisvaikutuksia takrolimuusin kanssa. . Siksi näyttää tärkeältä käyttää lääkkeitä, joilla on samanlainen profylaktinen vaikutus ruoansulatuskanavaan ja jotka, toisin kuin omepratsoli, eivät ole CYP3A4-entsyymin substraatteja tai estäjiä, kuten famotidiinia - H2-reseptorien antagonistia.

Koska omepratsoli voi vaikuttaa takrolimuusin farmakokinetiikkaan, mikä saattaa vaikuttaa siirretyn munuaisen krooniseen hylkimisprosessiin ja lääketoksisuuteen, vaikuttaa tärkeältä tutkia tätä hypoteesia sekä tutkia terapeuttisia aineita, jotka ovat neutraaleja edellä mainitulle prosessille. Famotidiinin käyttö omepratsolin sijaan voi olla hyödyllisempää ja turvallisempaa munuaisensiirtopotilaille. Tutkimuksen tavoitteena on vertailla omepratsolin ja famotidiinin vaikutusta kroonisen munuaisensiirtohäiriön kehittymisriskiin.

Hankkeen merkitys Käytettävissä olevasta tieteellisestä kirjallisuudesta ei ole löydetty tutkimusta, joka arvioi omepratsolin annon vaikutusta kroonisen munuaissiirteen hylkimisreaktion kehittymiseen. Tutkimusten on kuitenkin havaittu arvioivan omepratsolin vaikutusta plasman takrolimuusipitoisuuksien muutoksiin. Hakustrategia koostui kontrolloidusta sanastosta ja avainsanoista. Seuraavista tietokannoista haettiin: Cochrane, Pubmed, Web of Science, Scopus. Päähakukonseptina oli yhdistää "takrolimuusi", "omepratsoli" ja "munuainen". Tutkimuksia löytyi 74, joista vain 7 liittyi hakuun.

Yhdessä tutkimuksessa kirjoittajat esittelivät potilaan tapauksen ja havaitsivat muutoksen takrolimuusin pitoisuudessa veriplasmassa ranitidiinin vaihtamisen jälkeen omepratsoliin. Koska tältä potilaalta ei voitu saada tietoista suostumusta, kirjoittajat eivät päässeet käsiksi geneettiseen tietoon. Ei tiedetty, oliko potilaalla mutaatio CYP2C19:ää koodaavassa geenissä. Muut kirjoittajat havaitsivat takrolimuusipitoisuuden yli nelinkertaistuvan omepratsolin annon jälkeen. Potilas oli homotsygoottinen mutatoitunut (*2/*2) CYP2C19:n suhteen, ja sillä oli poikkeava silmukointikohta, joka vähentää merkittävästi tai inaktivoi CYP2C19:n koodatun proteiinin aktiivisuutta, ja se on luokiteltu heikoksi CYP2C19:n metaboloijaksi. CYP2C19-geeni, joka sisältää yhdeksän eksonia ja kahdeksan intronia, sijaitsee kohdissa 10q24.1-10q24.3 kromosomin 10 lokus, jossa koodaava sekvenssi on 1 473 bp ja johtaa 490 aminohappotähteen proteiiniin. CYP2C19:n eksonisella alueella on tunnistettu noin 25 geneettistä muunnelmaa. CYP2C19 osallistuu useiden tärkeiden terapeuttisten lääkkeiden, mukaan lukien omepratsolin, metaboloitumiseen. CYP2C19-geenin yleiset variantit liittyvät heikentyneeseen lääkeaineenvaihduntaan. CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 tunnistettiin henkilöillä, joiden kyky metaboloida koetinlääkkeitä oli heikentynyt, ja CYP2C19*17-variantti liittyy CYP2C19-substraattien erittäin nopeaan metaboliaan. Pääasiallinen haitallinen alleeli, CYP2C19*2, on seurausta guaniinin (G) adeniiniksi (A) siirtymisestä asemassa 681 eksonissa 5 (rs4244285), mikä tuottaa poikkeavan silmukointikohdan ja edustaa yleisintä CYP2C19-virhettä kaikissa populaatioissa. CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 ovat yleisimmät alleelit, jotka koodaavat entsyymejä, joiden aktiivisuus on vähentynyt. CYP2C19*3 (636G>A) pidetään tärkeimpänä alleelina, jossa pistemutaatio eksonissa 4 johtaa ennenaikaiseen lopetuskodoniin ja siten ei-toiminnalliseen proteiiniin. CYP2C19-fenotyypin (PM) esiintyvyys on 2–5 % valkoihoisilla ja afrikkalaisilla ja ~15 % aasialaisilla, kun taas CYP2C19*3:n katsotaan olevan aasialainen mutaatio. CYP2C19*2- ja *3-alleelien on ehdotettu selittävän 90 % PM-fenotyypistä. Entsyymi CYP2C19 on pääasiassa vastuussa omepratsolin metaboliosta, mutta jos CYP2C19-geenissä tapahtuu mutaatio (heikko metaboloija), CYP3A4:stä tulee tärkein omepratsolin eliminaatioon osallistuva entsyymi. Takrolimuusi metaboloituu myös CYP3A4:n välityksellä, joten yllä olevassa tilanteessa kilpailu CYP3A4-entsyymistä voi olla riittämätöntä, minkä seurauksena takrolimuusin metabolia voi olla riittämätöntä ja tämä voi johtaa plasman takrolimuusipitoisuuksien nousuun, mikä voi olla tekijä kroonisessa munuaisten hylkimisreaktiossa. Yhdessä tutkimuksessa tekijät osoittivat 75 potilaan tutkimuksen aikana, että vastaanottajilla, joilla oli CYP2C19*2/*2-genotyyppi, ilmeni allograftin viivästynyt toiminta (akuutti tubulusnekroosi 3 potilaalla) takrolimuusi- ja omepratsolihoidon aikana. On huomattava, että muut tutkijat kliinis-analyyttisessä tutkimuksessa (n = 51) päättelivät, että omepratsoli-takrolimuusin yhteisvaikutus ei ole kliinisesti merkittävä. Huolimatta mahdollisesta kilpailusta tai vuorovaikutuksesta molekyylitasolla, kliininen hoito ei vaikuttanut merkittävästi munuaissiirteen vastaanottajilla. Tutkimus kesti kuitenkin kuusi kuukautta. Tutkimuksen kesto oli liian lyhyt antamaan vastausta takrolimuusin vaikutuksesta krooniseen munuaisten hylkimisreaktioon. Yhdessä töissä kirjoittajat ehdottavat tutkimuksessaan (n=27), että omepratsoli saattaa lisätä seerumin takrolimuusipitoisuutta, jos se otetaan 2 tuntia ennen takrolimuusin nauttimista, todennäköisesti suoliston sisällön alkalisoitumisen kautta. Famotidiini ei ole vuorovaikutuksessa sytokromi P450:een kytketyn lääkeaineenvaihdunnan entsyymijärjestelmän kanssa, joten se on hyvä ehdokas käytettäväksi omepratsolin sijaan.

Tiedetään, että omepratsolin ja takrolimuusin välillä voi olla yhteisvaikutuksia. Tällaista vuorovaikutusta on ollut historiassa useita. Ei tiedetä, onko omepratsolin käytöllä vaikutusta siirretyn munuaisen krooniseen hylkimisreaktioon. Suunniteltu tutkimus on uusi asia. Edellä olevan tutkimuksen avulla voidaan arvioida, onko omepratsolin käytöllä vaikutusta siirretyn munuaisen krooniseen hylkimisprosessiin.

Munuaisten hylkimisreaktion ajoituksesta johtuen on kolme vaihetta: hyperakuutti, akuutti ja krooninen vaihe. Hyperakuutti hyljintä tapahtuu välittömästi transplantaation jälkeen, ja se liittyy vasta-aineiden esiintymiseen vastaanottajan veressä, jotka reagoivat elimen luovuttajan endoteelisolujen antigeenien kanssa. Ne ovat pääasiassa vasta-aineita HLA-antigeenejä ja AB0-veriryhmän antigeenejä vastaan. Akuutti hylkimisreaktio tapahtuu muutaman päivän tai usean kuukauden kuluessa elinsiirrosta. Se voi olla solu-, humoraalinen tai sekoitettu. Soluvastemekanismit (solujen hyljintä) hallitsevat akuutin hylkimisen patogeneesiä. Krooninen hylkimisreaktio tapahtuu vuoden kuluttua elinsiirrosta. Reaktion tyypistä johtuen se voi olla sellulaarista, humoraalista tai sekoitettuna pääosin solu- tai vasta-aineriippuvaisia ​​mekanismeja. Tämänhetkisen tiedon mukaan luovuttajaspesifiset vasta-aineet ovat pääasiassa vastuussa myöhäisestä siirteen menetyksestä.

Kun kudostyypitystestit otetaan käyttöön, vasta-ainevälitteistä munuaisen hyperakuuttia hylkimistä havaitaan harvoin. Tällä hetkellä saatavilla olevan immunosuppression ansiosta akuutista T-soluvälitteisestä hylkimisestä on tullut harvinainen tapahtuma. Sitä vastoin kroonisen vasta-ainevälitteisen hylkimisreaktion katsotaan olevan pääasiallinen myötävaikuttaja siirteen menetykseen myöhäisessä transplantaation jälkeisessä vaiheessa. Nykyään ei ole vieläkään tehokasta strategiaa tämän vasta-ainevälitteisen hylkimisreaktion laittoman ja hitaasti etenevän muodon hoitamiseksi. Siksi tutkimuksemme päämääränä on siirretyn munuaisen krooninen hylkiminen.

Käytettävissä olevassa tieteellisessä kirjallisuudessa (Scopus, Web of Science, Medline, Cochrane) ei löydetty tutkimusta, joka olisi arvioinut omepratsolin ja famotidiinin vaikutusta kroonisen munuaisensiirtohäiriön kehittymiseen. Nefrologian, transplantologian ja sisätautien laitoksen ja klinikan siirtoklinikan seurantakäynneillä havaitaan muutoksia takrolimuusin pitoisuuksissa veressä. Siihen liittyviä syitä etsitään. Yllä oleva tutkimus vahvistaa tai hylkää takrolimuusipitoisuuksien muutosten suhteen omepratsoliin.

Omepratsolin ja takrolimuusin yhteiskäytön odotetaan olevan vaikeampaa pitää takrolimuusipitoisuudet terapeuttisella alueella kuin famotidiinin ja takrolimuusin yhdistelmässä. Tämän seurauksena lääkkeiden yhteisvaikutus voi olla yksi riskitekijöistä kroonisen munuaisensiirtohäiriön kehittymiselle, ja famotidiinin käyttö omepratsolin sijaan voi osoittautua edullisemmaksi ja turvallisemmaksi munuaisensiirtopotilaille. Tutkimus saattaa muuttaa nykyistä immunosuppressio-ohjelmaa, jota käytetään ympäri maailmaa. Tulokset on tarkoitus esitellä tieteellisessä konferenssissa. Tutkimustulokset julkaistaan ​​tieteellisessä lehdessä. Tutkimus toimii pohjana julkaisuille, jotka muodostavat julkaisusarjana väitöskirjan pohjan.

Vaihtoehtoinen hypoteesi Tilanteessa, jossa en saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä ryhmien välillä, suunnittelin testaavani niiden potilaiden genotyypin, joilla olisi suurimmat poikkeamat veriplasman takrolimuusin pitoisuudessa omepratsoliryhmässä. Tämä vahvistaa CYP2C19-geenin mutaatioiden yhteyden takrolimuusipitoisuuden muutoksiin.

Tutkimuslaitteiden saatavuus Heliodor Święcickin kliinisessä sairaalassa on käytössä laboratoriodiagnostiikka ja hankkeessa käytetty takrolimuusin määritysmenetelmä. Sairaalassa testataan myös munuaisvauriomolekyyli - 1 markkeri. Nefrologian, transplantologian ja sisätautien katedraali ja osasto tekevät yhteistyötä immunologian laboratorion kanssa (Poznanin lääketieteellisen yliopiston kliinisen immunologian johtaja), jossa immuuniprofiilitestit suoritetaan. Geenitestit suorittaa ulkopuolinen yritys (ulkoistaminen). Luovuttajaspesifisten vasta-aineiden tiitteri määritetään HLA:n kudosyhteensopivuuslaboratoriossa geneettisen diagnostiikan laboratorion kanssa (Poznańin alueellinen verenluovutus- ja hemoterapiakeskus).