Омепразол и фамотидин при хронической дисфункции трансплантированной почки

Научная цель проекта Такролимус – иммуносупрессивный ингибитор кальциневрина, применяемый для предотвращения отторжения у реципиентов аллогенных органов, таких как почки, печень, сердце или легкие. Метаболизируется в печени при участии изоформы цитохрома Р450 CYP3A4 (CYP3A4), характеризуется узким терапевтическим окном, дозозависимой токсичностью и высокой межиндивидуальной и внутрииндивидуальной вариабельностью. Повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови может быть обусловлено субстратами и ингибиторами CYP3A4, что свидетельствует о побочных эффектах этого препарата, особенно нефротоксичности. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) стандартно используются у пациентов с трансплантацией почки для профилактики язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка в связи с применением глюкокортикоидов. Одним из ИПП является омепразол, который является субстратом и ингибитором ферментов CYP2C19 и CYP3A4, а также ингибитором Р-гликопротеина. Фермент CYP2C19 в основном отвечает за метаболизм омепразола, однако при насыщении или в случае мутации в гене CYP2C19 (плохой метаболизатор) CYP3A4 становится основным ферментом, участвующим в элиминации омепразола, и, таким образом, может взаимодействовать с такролимусом. . Поэтому представляется важным использование препаратов с аналогичным профилактическим действием на желудочно-кишечный тракт, которые, в отличие от омепразола, не являются субстратами или ингибиторами фермента CYP3A4, например фамотидин - антагонист Н2-рецепторов.

В связи с потенциальным влиянием омепразола на фармакокинетику такролимуса, что может повлиять на процесс хронического отторжения трансплантированной почки и токсичность препарата, представляется важным изучить эту гипотезу, а также найти терапевтические вещества, нейтральные по отношению к вышеуказанному процессу. Использование фамотидина вместо омепразола может оказаться более полезным и безопасным для пациентов с пересаженной почкой. Цель исследования — сравнить влияние омепразола и фамотидина на риск развития хронической дисфункции почечного трансплантата.

Значение проекта В доступной научной литературе не было найдено исследований по оценке влияния введения омепразола на развитие хронического отторжения почечного трансплантата. Однако были обнаружены исследования по оценке влияния омепразола на изменение уровней такролимуса в плазме. Стратегия поиска состояла из контролируемой лексики и ключевых слов. Поиск проводился в следующих базах данных: Cochrane, Pubmed, Web of Science, Scopus. Основная концепция поиска заключалась в объединении «такролимуса», «омепразола» и «почек». Было найдено 74 исследования, из которых только 7 были связаны с искомой темой.

В одном из исследований авторы представили случай пациента и наблюдали изменение концентрации такролимуса в плазме крови после перехода с ранитидина на омепразол. Поскольку от этого пациента не удалось получить информированное согласие, авторы не смогли получить доступ к генетической информации. Неизвестно, была ли у пациента мутация в гене, кодирующем CYP2C19. Другие авторы наблюдали более чем четырехкратное увеличение концентрации такролимуса после введения омепразола. Пациент имел гомозиготную мутацию (*2/*2) по CYP2C19, несущую аберрантный сайт сплайсинга, который значительно снижает или инактивирует активность кодируемого белка CYP2C19, классифицированного как плохой метаболизатор CYP2C19. Ген CYP2C19, включающий девять экзонов и восемь интронов, расположен в области 10q24.1-10q24.3. локус хромосомы 10, где кодирующая последовательность составляет 1473 п.н. и в результате получается белок из 490 аминокислотных остатков. Было идентифицировано приблизительно 25 генетических вариантов экзонной области CYP2C19. CYP2C19 участвует в метаболизме нескольких важных терапевтических препаратов, включая омепразол. Распространенные варианты гена CYP2C19 связаны с нарушением метаболизма лекарств. CYP2C19*2 и CYP2C19*3 были идентифицированы у лиц, у которых была снижена способность к метаболизму исследуемых препаратов, а вариант CYP2C19*17 связан со сверхбыстрым метаболизмом субстратов CYP2C19. Основной вредный аллель, CYP2C19*2, возникает в результате перехода гуанина (G) в аденин (A) в положении 681 в экзоне 5 (rs4244285), что приводит к аберрантному сайту сплайсинга и представляет собой наиболее частый дефект CYP2C19 во всех популяциях. CYP2C19*2 и CYP2C19*3 — наиболее распространенные аллели, кодирующие ферменты с пониженной активностью. CYP2C19*3 (636G>A) считается наиболее важным аллелем, в котором точковая мутация в экзоне 4 приводит к преждевременному стоп-кодону и, следовательно, к нефункциональному белку. Распространенность фенотипа слабого метаболизма (PM) CYP2C19 составляет 2-5% среди европеоидов и африканцев и ~15% среди азиатов, в то время как CYP2C19*3 считается азиатской мутацией. Было предложено, чтобы аллели CYP2C19*2 и *3 объясняли 90% фенотипа PM. Фермент CYP2C19 в основном отвечает за метаболизм омепразола, однако в случае мутации гена CYP2C19 (слабый метаболизм) CYP3A4 становится основным ферментом, участвующим в элиминации омепразола. Такролимус также метаболизируется CYP3A4, поэтому в описанной выше ситуации существует конкурентная конкуренция за фермент CYP3A4, в результате чего метаболизм такролимуса может быть недостаточным, что может привести к повышению концентрации такролимуса в плазме, что может быть фактор процесса хронического почечного отторжения. В одном из исследований авторы при обследовании 75 пациентов продемонстрировали, что у реципиентов с генотипом CYP2C19*2/*2 наблюдалась задержка функции аллотрансплантата (острый канальцевый некроз у 3 пациентов) на фоне лечения такролимусом и омепразолом. Следует отметить, что другие авторы в клинико-аналитическом исследовании (n = 51) пришли к выводу, что взаимодействие омепразола и такролимуса не является клинически значимым. Несмотря на возможную конкуренцию или взаимодействие на молекулярном уровне, клиническое ведение реципиентов почечного аллотрансплантата существенно не изменилось. Однако исследование длилось 6 месяцев. Продолжительность исследования была слишком короткой, чтобы дать ответ относительно влияния такролимуса на хроническое отторжение почки. В одной из работ авторы в своем исследовании (n=27) предполагают, что омепразол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови при приеме внутрь за 2 часа до приема такролимуса, вероятно, за счет ощелачивания содержимого кишечника. Фамотидин не взаимодействует с цитохромом Р450-связанной ферментной системой, метаболизирующей лекарственные средства, поэтому он является хорошим кандидатом для использования вместо омепразола.

Известно, что возможно взаимодействие между омепразолом и такролимусом. В истории было несколько случаев такого взаимодействия. Неизвестно, влияет ли применение омепразола на хроническое отторжение трансплантированной почки. Запланированное исследование является новым вопросом. Проведение вышеуказанного исследования позволит оценить, влияет ли применение омепразола на процесс хронического отторжения трансплантированной почки.

В зависимости от времени отторжения почки различают три фазы: острейшую, острую и хроническую. Сверхострое отторжение возникает сразу после трансплантации и связано с наличием в крови реципиента антител, реагирующих с антигенами на эндотелиальных клетках донорского органа. В основном это антитела против антигенов HLA и против антигенов группы крови AB0. Острое отторжение происходит в течение от нескольких дней до нескольких месяцев после трансплантации. Она может быть клеточной, гуморальной или смешанной. Механизмы клеточного ответа (клеточное отторжение) доминируют в патогенезе острого отторжения. Хроническое отторжение происходит через год после трансплантации. В зависимости от типа реакции она может быть клеточной, гуморальной или смешанной с преобладанием клеточных или антителозависимых механизмов. Согласно современным данным, донор-специфические антитела в основном ответственны за позднюю потерю трансплантата.

С введением тканевого типирования опосредованное антителами сверхострое отторжение почки наблюдается редко. С доступной в настоящее время иммуносупрессией острое отторжение, опосредованное Т-клетками, стало редким явлением. Напротив, хроническое отторжение, опосредованное антителами, считается основной причиной потери трансплантата в поздней посттрансплантационной фазе. На сегодняшний день до сих пор не существует эффективной стратегии лечения этой вялотекущей и медленно прогрессирующей формы отторжения, опосредованного антителами. Поэтому цель нашего исследования сосредоточена на хроническом отторжении трансплантированной почки.

В доступной научной литературе (Scopus, Web of Science, Medline, Cochrane) не было обнаружено исследований по оценке влияния омепразола и фамотидина на развитие хронической дисфункции почечного трансплантата. При контрольных посещениях в клинике трансплантологии при отделении и клинике нефрологии, трансплантологии и внутренних болезней отмечают изменения концентрации такролимуса в крови. Сопутствующие причины ищутся. Вышеупомянутое исследование подтвердит или опровергнет взаимосвязь изменений уровней такролимуса с омепразолом.

Ожидается, что при одновременном применении омепразола и такролимуса будет труднее поддерживать уровень такролимуса в пределах терапевтического диапазона, чем при комбинации фамотидина с такролимусом. В результате лекарственное взаимодействие может быть одним из факторов риска развития хронической дисфункции почечного трансплантата, а использование фамотидина вместо омепразола может оказаться более полезным и безопасным для пациентов с почечным трансплантатом. Исследование может изменить текущий режим иммуносупрессии, который используется во всем мире. Результаты планируется представить на научной конференции. Результаты исследования будут опубликованы в научном журнале. Исследование ляжет в основу публикаций, а они, как серия публикаций, лягут в основу докторской диссертации.

Альтернативная гипотеза В ситуации, когда я не достиг статистической значимости между группами, я планировал проверить генотип пациентов, у которых были бы выявлены наибольшие отклонения концентрации такролимуса в плазме крови в группе, получавшей омепразол. Это подтвердит связь мутаций в гене CYP2C19 с изменениями концентрации такролимуса.

Доступ к исследовательскому оборудованию Клиническая больница Гелиодора Свенцицкого имеет лабораторную диагностику и метод определения такролимуса, используемые в проекте. Молекула повреждения почек - 1 маркер также будет протестирована в больнице. Кафедра и отделение нефрологии, трансплантологии и внутренних болезней сотрудничает с иммунологической лабораторией (кафедра клинической иммунологии Познанского университета медицинских наук), где будут проводиться тесты на иммунный профиль. Генетические тесты будут выполняться внешней компанией (аутсорсинг). Титр донорских специфических антител будет определяться в лаборатории совместимости тканей HLA совместно с лабораторией генетической диагностики (Региональный центр донорства крови и гемотерапии в Познани).