Omeprazol og Famotidin i kronisk dysfunksjon av den transplanterte nyren

Vitenskapelig mål med prosjektet Tacrolimus er en immunsuppressiv kalsineurinhemmer som brukes for å forhindre avstøtning hos allogene organtransplanterte som nyre, lever, hjerte eller lunger. Det metaboliseres i leveren med deltakelse av cytokrom P450 isoformen CYP3A4 (CYP3A4), det er preget av et smalt terapeutisk vindu, doseavhengig toksisitet og høy inter-individuell og intra-individuell variasjon. Økt serumkonsentrasjon av takrolimus kan være forårsaket av substrater og hemmere av CYP3A4, noe som avslører bivirkninger av dette legemidlet, spesielt nefrotoksisitet. Protonpumpehemmere (PPI) brukes som standard hos nyretransplanterte pasienter for å forebygge duodenal- og magesårsykdom i forbindelse med bruk av glukokortikoider. En av PPI-ene er omeprazol, som er et substrat og hemmer av enzymet CYP2C19 og CYP3A4 og også en hemmer av P-glykoprotein. Enzymet CYP2C19 er hovedsakelig ansvarlig for metabolismen av omeprazol, men ved metning eller i tilfelle en mutasjon i CYP2C19-genet (en dårlig metabolisator), blir CYP3A4 det viktigste enzymet som er involvert i eliminering av omeprazol og kan derfor interagere med takrolimus . Derfor synes det viktig å bruke legemidler med lignende profylaktisk effekt på mage-tarmkanalen, som i motsetning til omeprazol ikke er substrater eller hemmere av CYP3A4-enzymet, slik som famotidin - en antagonist av H2-reseptorer.

På grunn av den potensielle påvirkningen av omeprazol på farmakokinetikken til takrolimus, som kan påvirke prosessen med kronisk avstøtning av den transplanterte nyren og legemiddeltoksisitet, synes det viktig å studere denne hypotesen, samt å undersøke etter terapeutiske substanser som er nøytrale til prosessen ovenfor. Bruk av famotidin i stedet for omeprazol kan vise seg mer fordelaktig og tryggere for nyretransplanterte pasienter. Målet med studien er å sammenligne effekten av omeprazol og famotidin på risikoen for å utvikle kronisk nyretransplantasjonsdysfunksjon.

Prosjektets betydning Det er ikke funnet noen studier i tilgjengelig vitenskapelig litteratur for å vurdere effekten av omeprazol-administrasjon på utviklingen av kronisk nyretransplantasjonsavstøtning. Det er imidlertid funnet studier for å vurdere effekten av omeprazol på endringen i plasmanivåer av takrolimus. Søkestrategien besto av kontrollert vokabular og nøkkelord. Det ble søkt i følgende databaser: Cochrane, Pubmed, Web of Science, Scopus. Hovedsøkekonseptet var å kombinere «takrolimus», «omeprazol» og «nyre». Det ble funnet 74 studier, hvorav kun 7 var relatert til det søkte emnet.

I en av studiene presenterte forfatterne et tilfelle av en pasient og observerte en endring i konsentrasjonen av takrolimus i blodplasmaet etter bytte fra ranitidin til omeprazol. Siden informert samtykke ikke kunne innhentes fra denne pasienten, kunne forfatterne ikke få tilgang til den genetiske informasjonen. Det var ikke kjent om pasienten hadde en mutasjon i genet som koder for CYP2C19. Andre forfattere observerte en over fire ganger økning i konsentrasjonen av takrolimus etter administrering av omeprazol. Pasienten var homozygot mutert (*2/*2) for CYP2C19, med et avvikende spleisested som signifikant reduserer eller inaktiverer det kodede proteinets aktivitet av CYP2C19, klassifisert som CYP2C19 dårlig metabolisator. CYP2C19-genet, som inkluderer ni eksoner og åtte introner, er lokalisert ved 10q24.1-10q24.3 locus av kromosom 10, hvor kodende sekvenser er 1473 bp og resulterer i et protein på 490 aminosyrerester. Omtrent 25 genetiske varianter i den eksoniske regionen av CYP2C19 er identifisert. CYP2C19 er involvert i metabolisering av flere viktige terapeutiske legemidler, inkludert omeprazol. Vanlige varianter av CYP2C19-genet er assosiert med nedsatt legemiddelmetabolisme. CYP2C19*2 og CYP2C19*3 ble identifisert hos individer som viste redusert evne til å metabolisere probemedisinene, og variant CYP2C19*17 er assosiert med ultrarask metabolisme av CYP2C19-substrater. Den viktigste skadelige allelen, CYP2C19*2, er resultatet av en overgang mellom guanin (G) og adenin (A) ved posisjon 681 i ekson 5 (rs4244285), som produserer et avvikende spleisested, og det representerer den hyppigste CYP2C19-defekten i alle populasjoner. CYP2C19*2 og CYP2C19*3 er de vanligste allelene, som koder for enzymer med redusert aktivitet. CYP2C19*3 (636G>A) regnes som det viktigste allelet, der en punktmutasjon i ekson 4 resulterer i et for tidlig stoppkodon, og derfor ikke-funksjonelt protein. Prevalensen av fenotypen CYP2C19 dårlig metabolisator (PM) er 2-5 % blant kaukasiere og afrikanere, og ~15 % hos asiater, mens CYP2C19*3 anses å være en asiatisk mutasjon. CYP2C19*2 og *3 alleler er blitt foreslått for å forklare 90 % av PM-fenotypen. Enzymet CYP2C19 er hovedsakelig ansvarlig for metabolismen av omeprazol, men i tilfelle en mutasjon i CYP2C19-genet (dårlig metaboliserer), blir CYP3A4 det viktigste enzymet som er involvert i elimineringen av omeprazol. Takrolimus metaboliseres også av CYP3A4, så i situasjonen ovenfor er det en konkurranse om CYP3A4-enzymet, som et resultat kan metabolismen av takrolimus være utilstrekkelig, og dette kan resultere i en økning i plasmakonsentrasjonen av takrolimus, som kan være en faktor i prosessen med kronisk nyreavstøtning. I en av studiene påviste forfatterne under studie av 75 pasienter at mottakere med CYP2C19*2/*2-genotype viste allograft-forsinket funksjon (akutt tubulær nekrose hos 3 pasienter) under behandling med takrolimus og omeprazol. Det bør bemerkes at andre forfattere i klinisk-analytisk studie (n = 51) konkluderte med at en omeprazol-takrolimus-interaksjon ikke er klinisk relevant. Til tross for mulig konkurranse eller interaksjon på molekylært nivå, ble ikke klinisk behandling signifikant påvirket hos nyreallograftmottakere. Studien varte imidlertid i 6 måneder. Studiens varighet var for kort til å gi et svar angående effekten av takrolimus på kronisk nyreavstøtning. I et av arbeidene antyder forfatterne i sin studie (n=27) at omeprazol kan øke serumtakrolimuskonsentrasjonen hvis det inntas 2 timer før takrolimusinntak, sannsynligvis gjennom alkalisering av tarminnholdet. Famotidin interagerer ikke med det cytokrom P450-koblede legemiddelmetaboliserende enzymsystemet, derfor er det en god kandidat for bruk i stedet for omeprazol.

Det er kjent at det kan være en interaksjon mellom omeprazol og takrolimus. Det har vært flere tilfeller av en slik interaksjon i historien. Det er ikke kjent om bruk av omeprazol har innvirkning på kronisk avstøtning av en transplantert nyre. Den planlagte studien er en ny sak. Gjennomføring av studien ovenfor vil tillate å vurdere om bruken av omeprazol har en innvirkning på prosessen med kronisk avstøtning av den transplanterte nyren.

På grunn av tidspunktet for nyreavvisning er det tre faser: hyperakutt, akutt og kronisk fase. Hyperakutt avstøtning skjer umiddelbart etter transplantasjon og er assosiert med tilstedeværelsen i blodet til mottakeren av antistoffer som reagerer med antigener på organdonorens endotelceller. De er hovedsakelig antistoffer mot HLA-antigener og mot AB0-blodgruppeantigener. Akutt avstøtning skjer innen noen få dager til flere måneder etter transplantasjon. Det kan være cellulært, humoralt eller blandet. Cellulære responsmekanismer (cellulær avvisning) dominerer patogenesen ved akutt avvisning. Kronisk avstøtning skjer ett år etter transplantasjon. På grunn av typen reaksjon kan den være cellulær, humoral eller blandet med en overvekt av cellulære eller antistoffavhengige mekanismer. Så vidt dagens kunnskap er, er donorspesifikke antistoffer hovedsakelig ansvarlige for sent transplantattap.

Med introduksjonen av vevstypingstester er antistoffmediert hyperakutt avstøtning av nyren sjelden observert. Med den immunsuppresjonen som for tiden er tilgjengelig, har akutt T-cellemediert avvisning blitt en sjelden hendelse. I motsetning til dette anses kronisk antistoffmediert avstøtning å være en stor bidragsyter til transplantattap i den sene posttransplantasjonsfasen. I dag er det fortsatt ingen effektiv strategi for å behandle denne indolente og sakte fremadskridende formen for antistoff-mediert avvisning. Derfor fokuserer målet med vår studie på kronisk avvisning av en transplantert nyre.

I den tilgjengelige vitenskapelige litteraturen (Scopus, Web of Science, Medline, Cochrane) ble det ikke funnet noen studie for å vurdere effekten av omeprazol og famotidin i utviklingen av kronisk nyretransplantasjonsdysfunksjon. Ved oppfølgingsbesøk ved Transplantasjonsklinikken ved Avdeling og klinikk for nefrologi, transplantasjon og indre sykdommer merkes endringer i blodkonsentrasjoner av takrolimus. Relaterte årsaker letes etter. Studien ovenfor vil bekrefte eller avvise sammenhengen mellom endringer i takrolimusnivåer med omeprazol.

Det forventes at samtidig administrering av omeprazol og takrolimus vil være vanskeligere å holde takrolimusnivået innenfor det terapeutiske området enn ved kombinasjon av famotidin og takrolimus. Som et resultat kan legemiddelinteraksjon være en av risikofaktorene for utvikling av kronisk nyretransplantasjonsdysfunksjon, og bruk av famotidin i stedet for omeprazol kan vise seg å være mer fordelaktig og tryggere for nyretransplanterte pasienter. Studien kan endre dagens immunsuppresjonsregime som brukes over hele verden. Det er planlagt å presentere resultatene på en vitenskapelig konferanse. Forskningsresultatene vil bli publisert i et vitenskapelig tidsskrift. Forskningen skal ligge til grunn for publikasjoner, og disse vil som en serie publikasjoner danne grunnlaget for doktorgradsavhandlingen.

Alternativ hypotese I en situasjon hvor jeg ikke oppnådde statistisk signifikans mellom gruppene, planla jeg å teste genotypen på pasienter som ville vise størst avvik i konsentrasjonen av takrolimus i blodplasmaet i gruppen som fikk omeprazol. Dette vil bekrefte forholdet mellom mutasjonene i CYP2C19-genet og endringer i takrolimuskonsentrasjon.

Tilgang til forskningsutstyr Det kliniske sykehuset i Heliodor Święcicki har laboratoriediagnostikk og metoden for takrolimusbestemmelse som brukes i prosjektet. Nyreskademolekylet - 1 markør skal også testes på sykehuset. Leder og avdeling for nefrologi, transplantasjon og indre sykdommer samarbeider med immunologilaboratoriet (leder for klinisk immunologi ved Poznan University of Medical Sciences) hvor immunprofiltestene vil bli utført. Gentester vil bli utført av et eksternt selskap (outsourcing). Titeren av donorspesifikke antistoffer vil bli utført ved HLA Tissue Compatibility Laboratory med Laboratory of Genetic Diagnostics (Regionalt senter for bloddonasjon og hemoterapi i Poznań).