Omeprazol og Famotidin i kronisk dysfunktion af den transplanterede nyre

Projektets videnskabelige formål Tacrolimus er en immunsuppressiv calcineurinhæmmer, der bruges til at forhindre afstødning hos allogene organtransplanterede modtagere såsom nyre, lever, hjerte eller lunger. Det metaboliseres i leveren med deltagelse af cytochrom P450 isoformen CYP3A4 (CYP3A4), det er karakteriseret ved et snævert terapeutisk vindue, dosisafhængig toksicitet og høj inter-individuel og intra-individuel variabilitet. Øget serumkoncentration af tacrolimus kan være forårsaget af substrater og inhibitorer af CYP3A4, hvilket afslører bivirkninger af dette lægemiddel, især nefrotoksicitet. Protonpumpehæmmere (PPI'er) anvendes som standard hos nyretransplanterede patienter til forebyggelse af duodenal- og mavesår i forbindelse med brug af glukokortikoider. En af PPI'erne er omeprazol, som er et substrat og hæmmer af enzymet CYP2C19 og CYP3A4 og også en hæmmer af P-glycoprotein. Enzymet CYP2C19 er hovedsageligt ansvarligt for metabolismen af ​​omeprazol, men ved mætning eller i tilfælde af en mutation i CYP2C19-genet (en dårlig metabolisator), bliver CYP3A4 det vigtigste enzym involveret i elimineringen af ​​omeprazol og kan derfor interagere med tacrolimus . Derfor synes det vigtigt at bruge lægemidler med en lignende profylaktisk effekt på mave-tarmkanalen, som i modsætning til omeprazol ikke er substrater eller hæmmere af CYP3A4-enzymet, såsom famotidin - en antagonist af H2-receptorer.

På grund af omeprazols potentielle indflydelse på tacrolimus farmakokinetik, som kan påvirke processen med kronisk afstødning af den transplanterede nyre og lægemiddeltoksicitet, forekommer det vigtigt at studere denne hypotese, samt at undersøge for terapeutiske stoffer, der er neutrale i forhold til ovennævnte proces. Brugen af ​​famotidin i stedet for omeprazol kan vise sig mere gavnlig og sikrere for nyretransplanterede patienter. Formålet med undersøgelsen er at sammenligne effekten af ​​omeprazol og famotidin på risikoen for at udvikle kronisk nyretransplantationsdysfunktion.

Projektets betydning Der er ikke fundet undersøgelser i den tilgængelige videnskabelige litteratur til at vurdere effekten af ​​omeprazolindgivelse på udviklingen af ​​kronisk nyretransplantatafstødning. Imidlertid er undersøgelser blevet fundet til at vurdere effekten af ​​omeprazol på ændringen i tacrolimus plasmaniveauer. Søgestrategien bestod af kontrolleret ordforråd og nøgleord. Der blev søgt i følgende databaser: Cochrane, Pubmed, Web of Science, Scopus. Hovedsøgningskonceptet var at kombinere "tacrolimus", "omeprazol" og "nyre". Der blev fundet 74 undersøgelser, hvoraf kun 7 var relateret til det søgte emne.

I en af ​​undersøgelserne præsenterede forfatterne et tilfælde af en patient og observerede en ændring i koncentrationen af ​​tacrolimus i blodplasmaet efter skift fra ranitidin til omeprazol. Da informeret samtykke ikke kunne opnås fra denne patient, var forfatterne ikke i stand til at få adgang til den genetiske information. Det var ikke kendt, om patienten havde en mutation i genet, der koder for CYP2C19. Andre forfattere observerede en over fire gange stigning i koncentrationen af ​​tacrolimus efter administration af omeprazol. Patienten var homozygot muteret (*2/*2) for CYP2C19, med et afvigende splejsningssted, der signifikant reducerer eller inaktiverer det kodede proteins aktivitet af CYP2C19, klassificeret som CYP2C19-fattig metabolisator. CYP2C19-genet, som omfatter ni exoner og otte introner, er placeret ved 10q24.1-10q24.3 locus af kromosom 10, hvor kodende sekvenser er 1.473 bp og resulterer i et protein på 490 aminosyrerester. Cirka 25 genetiske varianter i den exoniske region af CYP2C19 er blevet identificeret. CYP2C19 er involveret i metabolisering af flere vigtige terapeutiske lægemidler, herunder omeprazol. Almindelige varianter af CYP2C19-genet er forbundet med nedsat stofskifte. CYP2C19*2 og CYP2C19*3 blev identificeret hos individer, som udviste en reduceret evne til at metabolisere probelægemidlerne, og variant CYP2C19*17 er forbundet med ultrahurtig metabolisme af CYP2C19-substrater. Den primære skadelige allel, CYP2C19*2, er resultatet af en guanin (G) til adenin (A) overgang ved position 681 i exon 5 (rs4244285), hvilket producerer et afvigende splejsningssted, og det repræsenterer den hyppigste CYP2C19-defekt i alle populationer. CYP2C19*2 og CYP2C19*3 er de mest almindelige alleler, der koder for enzymer med nedsat aktivitet. CYP2C19*3 (636G>A) anses for at være den vigtigste allel, hvor en punktmutation i exon 4 resulterer i et for tidligt stopkodon, og derfor ikke-funktionelt protein. Prævalensen af ​​CYP2C19-fænotypen med dårlig metabolisering (PM) er 2-5% blandt kaukasiere og afrikanere og ~15% hos asiater, mens CYP2C19*3 anses for at være en asiatisk mutation. CYP2C19*2 og *3 alleler er blevet foreslået for at forklare 90 % af PM-fænotypen. Enzymet CYP2C19 er hovedsageligt ansvarligt for metabolismen af ​​omeprazol, men i tilfælde af en mutation i CYP2C19-genet (dårlig metabolisator), bliver CYP3A4 det vigtigste enzym involveret i elimineringen af ​​omeprazol. Tacrolimus metaboliseres også af CYP3A4, så i ovennævnte situation er der konkurrence om CYP3A4-enzymet, som følge heraf kan metabolismen af ​​tacrolimus være utilstrækkelig, og dette kan resultere i en stigning i plasmakoncentrationen af ​​tacrolimus, hvilket kan være en faktor i processen med kronisk nyreafstødning. I et af studierne påviste forfatterne under undersøgelse af 75 patienter, at recipienter med CYP2C19*2/*2-genotype viste allograft-forsinket funktion (akut tubulær nekrose hos 3 patienter) under behandling med tacrolimus og omeprazol. Det skal bemærkes, at andre forfattere i klinisk-analytisk undersøgelse (n = 51) konkluderede, at en omeprazol-tacrolimus-interaktion ikke er klinisk relevant. På trods af mulig konkurrence eller interaktion på molekylært niveau var den kliniske behandling ikke signifikant påvirket hos nyre-allotransplanterede modtagere. Undersøgelsen varede dog 6 måneder. Undersøgelsens varighed var for kort til at give et svar vedrørende virkningen af ​​tacrolimus på kronisk nyreafstødning. I et af værkerne foreslår forfatterne i deres undersøgelse (n=27), at omeprazol kan øge serum-tacrolimus-koncentrationen, hvis det indtages 2 timer før tacrolimus-indtagelse, sandsynligvis gennem alkalisering af tarmindholdet. Famotidin interagerer ikke med det cytochrom P450-forbundne lægemiddelmetaboliserende enzymsystem, derfor er det en god kandidat til brug i stedet for omeprazol.

Det er kendt, at der kan være en interaktion mellem omeprazol og tacrolimus. Der har været flere tilfælde af en sådan interaktion i historien. Det vides ikke, om brugen af ​​omeprazol har en indvirkning på den kroniske afstødning af en transplanteret nyre. Den planlagte undersøgelse er et nyt problem. Udførelse af ovenstående undersøgelse vil gøre det muligt at vurdere, om brugen af ​​omeprazol har en indvirkning på processen med kronisk afstødning af den transplanterede nyre.

På grund af tidspunktet for nyreafstødning er der tre faser: hyperakut, akut og kronisk fase. Hyperakut afstødning opstår umiddelbart efter transplantation og er forbundet med tilstedeværelsen i blodet hos modtageren af ​​antistoffer, der reagerer med antigener på organdonorens endotelceller. De er hovedsageligt antistoffer mod HLA-antigener og mod AB0-blodgruppeantigener. Akut afstødning forekommer inden for få dage til flere måneder efter transplantationen. Det kan være cellulært, humoralt eller blandet. Cellulære responsmekanismer (cellulær afstødning) dominerer patogenesen af ​​akut afstødning. Kronisk afstødning opstår et år efter transplantationen. På grund af typen af ​​reaktion kan den være cellulær, humoral eller blandet med en overvægt af cellulære eller antistofafhængige mekanismer. Så vidt den nuværende viden er, er donorspecifikke antistoffer hovedsageligt ansvarlige for sent grafttab.

Med introduktionen af ​​vævstypetests observeres antistofmedieret hyperakut afstødning af nyren sjældent. Med den immunsuppression, der i øjeblikket er tilgængelig, er akut T-cellemedieret afstødning blevet en sjælden begivenhed. I modsætning hertil anses kronisk antistofmedieret afstødning for at være en væsentlig bidragyder til transplantattab i den sene posttransplantationsfase. I dag er der stadig ingen effektiv strategi til at behandle denne indolente og langsomt fremadskridende form for antistof-medieret afstødning. Derfor fokuserer formålet med vores undersøgelse på den kroniske afstødning af en transplanteret nyre.

I den tilgængelige videnskabelige litteratur (Scopus, Web of Science, Medline, Cochrane) blev der ikke fundet nogen undersøgelse til at vurdere effekten af ​​omeprazol og famotidin i udviklingen af ​​kronisk nyretransplantationsdysfunktion. Ved opfølgningsbesøg på Transplantationsklinikken på Afdeling og Klinik for Nefrologi, Transplantologi og Indre Sygdomme bemærkes ændringer i blodkoncentrationerne af tacrolimus. Der søges efter relaterede årsager. Ovenstående undersøgelse vil bekræfte eller afvise sammenhængen mellem ændringer i tacrolimusniveauer med omeprazol.

Det forventes, at samtidig administration af omeprazol og tacrolimus vil være sværere at holde tacrolimusniveauer inden for det terapeutiske område end ved kombination af famotidin og tacrolimus. Som følge heraf kan lægemiddelinteraktion være en af ​​risikofaktorerne for udvikling af kronisk nyretransplantationsdysfunktion, og brugen af ​​famotidin i stedet for omeprazol kan vise sig at være mere gavnlig og sikrere for nyretransplanterede patienter. Undersøgelsen kan ændre det nuværende immunsuppressionsregime, der bruges over hele verden. Det er planen at præsentere resultaterne på en videnskabelig konference. Forskningsresultaterne vil blive publiceret i et videnskabeligt tidsskrift. Forskningen vil danne grundlag for publikationer, og disse vil som en række publikationer danne grundlag for doktorafhandlingen.

Alternativ hypotese I en situation, hvor jeg ikke opnåede statistisk signifikans mellem grupperne, planlagde jeg at teste genotypen af ​​patienter, som ville vise de største afvigelser i koncentrationen af ​​tacrolimus i blodplasmaet i gruppen, der fik omeprazol. Dette vil bekræfte forholdet mellem mutationerne i CYP2C19-genet og ændringer i tacrolimus-koncentrationen.

Adgang til forskningsudstyr Det kliniske hospital i Heliodor Święcicki har laboratoriediagnostik og metoden til tacrolimusbestemmelse, der anvendes i projektet. Nyreskademolekylet - 1 markør vil også blive testet på hospitalet. Formanden og afdelingen for Nefrologi, Transplantologi og Indre Sygdomme samarbejder med immunologilaboratoriet (Chair of Clinical Immunology of Poznan University of Medical Sciences), hvor immunprofiltestene vil blive udført. Gentest vil blive udført af en ekstern virksomhed (outsourcing). Titeren af ​​donorspecifikke antistoffer vil blive udført på HLA Tissue Compatibility Laboratory med Laboratory of Genetic Diagnostics (Regionalt Center for Bloddonation og Hæmoterapi i Poznań).