Omeprazol en Famotidine bij chronische disfunctie van de getransplanteerde nier

Wetenschappelijk doel van het project Tacrolimus is een immunosuppressieve calcineurineremmer die wordt gebruikt om afstoting te voorkomen bij ontvangers van allogene orgaantransplantaten, zoals nieren, lever, hart of longen. Het wordt gemetaboliseerd in de lever met de deelname van de cytochroom P450-isovorm CYP3A4 (CYP3A4). Het wordt gekenmerkt door een smal therapeutisch venster, dosisafhankelijke toxiciteit en hoge interindividuele en intra-individuele variabiliteit. Verhoogde serumconcentraties van tacrolimus kunnen worden veroorzaakt door substraten en remmers van CYP3A4, wat nadelige effecten van dit geneesmiddel aan het licht brengt, met name nefrotoxiciteit. Protonpompremmers (PPI's) worden standaard gebruikt bij niertransplantatiepatiënten om darm- en maagzweren in verband met het gebruik van glucocorticoïden te voorkomen. Een van de PPI's is omeprazol, een substraat en remmer van het enzym CYP2C19 en CYP3A4 en ook een remmer van P-glycoproteïne. Het enzym CYP2C19 is voornamelijk verantwoordelijk voor het metabolisme van omeprazol, maar bij verzadiging of in het geval van een mutatie in het CYP2C19-gen (een slechte metaboliseerder), wordt CYP3A4 het belangrijkste enzym dat betrokken is bij de eliminatie van omeprazol en kan dus interageren met tacrolimus. . Daarom lijkt het belangrijk om geneesmiddelen te gebruiken met een vergelijkbaar profylactisch effect op het maagdarmkanaal, die, in tegenstelling tot omeprazol, geen substraten of remmers zijn van het CYP3A4-enzym, zoals famotidine - een antagonist van H2-receptoren.

Vanwege de mogelijke invloed van omeprazol op de farmacokinetiek van tacrolimus, die het proces van chronische afstoting van de getransplanteerde nier en geneesmiddeltoxiciteit kan beïnvloeden, lijkt het belangrijk om deze hypothese te bestuderen, evenals onderzoek naar therapeutische stoffen die neutraal zijn voor het bovenstaande proces. Het gebruik van famotidine in plaats van omeprazol kan voordeliger en veiliger zijn voor niertransplantatiepatiënten. Het doel van de studie is om het effect van omeprazol en famotidine op het risico op het ontwikkelen van chronische niertransplantatiedisfunctie te vergelijken.

Betekenis van het project Er is in de beschikbare wetenschappelijke literatuur geen studie gevonden om het effect van toediening van omeprazol op het ontstaan ​​van chronische niertransplantaatafstoting te beoordelen. Er zijn echter studies gevonden om het effect van omeprazol op de verandering in tacrolimus plasmaspiegels te beoordelen. De zoekstrategie bestond uit gecontroleerde woordenschat en trefwoorden. De volgende databases werden doorzocht: Cochrane, Pubmed, Web of Science, Scopus. Het belangrijkste zoekconcept was om "tacrolimus", "omeprazol" en "nier" te combineren. Er werden 74 studies gevonden, waarvan er slechts 7 gerelateerd waren aan het gezochte onderwerp.

In een van de onderzoeken presenteerden de auteurs een casus van een patiënt en zagen zij een verandering in de concentratie van tacrolimus in het bloedplasma na overschakeling van ranitidine op omeprazol. Aangezien er geen geïnformeerde toestemming van deze patiënt kon worden verkregen, hadden de auteurs geen toegang tot de genetische informatie. Het was niet bekend of de patiënt een mutatie had in het gen dat codeert voor CYP2C19. Andere auteurs zagen een meer dan viervoudige toename in de concentratie van tacrolimus na toediening van omeprazol. Patiënt was homozygoot gemuteerd (*2/*2) voor CYP2C19, met een afwijkende splitsingsplaats die de activiteit van het gecodeerde eiwit van CYP2C19 aanzienlijk vermindert of inactiveert, geclassificeerd als CYP2C19-arme metaboliseerder. Het CYP2C19-gen, dat negen exons en acht introns omvat, bevindt zich op de 10q24.1-10q24.3 locus van chromosoom 10, waar de coderende sequentie 1473 bp is en resulteert in een eiwit van 490 aminozuurresiduen. Er zijn ongeveer 25 genetische varianten in het exonische gebied van de CYP2C19 geïdentificeerd. CYP2C19 is betrokken bij het metaboliseren van verschillende belangrijke therapeutische geneesmiddelen, waaronder omeprazol. Veelvoorkomende varianten van het CYP2C19-gen worden in verband gebracht met een verstoord geneesmiddelmetabolisme. CYP2C19*2 en CYP2C19*3 werden geïdentificeerd bij personen die een verminderd vermogen vertoonden om de probegeneesmiddelen te metaboliseren, en variant CYP2C19*17 wordt in verband gebracht met een ultrasnel metabolisme van CYP2C19-substraten. Het belangrijkste schadelijke allel, CYP2C19*2, is het resultaat van een overgang van guanine (G) naar adenine (A) op positie 681 in exon 5 (rs4244285), waardoor een afwijkende splitsingsplaats ontstaat en het vertegenwoordigt het meest voorkomende CYP2C19-defect in alle populaties. CYP2C19*2 en CYP2C19*3 zijn de meest voorkomende allelen, die coderen voor enzymen met verminderde activiteit. CYP2C19*3 (636G>A) wordt beschouwd als het belangrijkste allel, waarin een puntmutatie in exon 4 resulteert in een voortijdig stopcodon en dus in een niet-functioneel eiwit. De prevalentie van het CYP2C19-fenotype van de slechte metaboliseerder (PM) is 2-5% bij blanken en Afrikanen, en ~15% bij Aziaten, terwijl CYP2C19*3 wordt beschouwd als een Aziatische mutatie. Er is voorgesteld dat CYP2C19*2- en *3-allelen 90% van het PM-fenotype verklaren. Het enzym CYP2C19 is voornamelijk verantwoordelijk voor het metabolisme van omeprazol, maar in het geval van een mutatie in het CYP2C19-gen (slechte metaboliseerder) wordt CYP3A4 het belangrijkste enzym dat betrokken is bij de eliminatie van omeprazol. Tacrolimus wordt ook gemetaboliseerd door CYP3A4, dus in de bovenstaande situatie is er een competitieve competitie voor het CYP3A4-enzym, waardoor het metabolisme van tacrolimus mogelijk onvoldoende is, wat kan resulteren in een verhoging van de plasmaconcentraties van tacrolimus, wat een factor in het proces van chronische nierafstoting. In een van de studies toonden de auteurs tijdens een studie met 75 patiënten aan dat ontvangers met het CYP2C19*2/*2-genotype een vertraagde functie van het transplantaat vertoonden (acute tubulaire necrose bij 3 patiënten) tijdens de behandeling met tacrolimus en omeprazol. Opgemerkt dient te worden dat andere auteurs in klinisch-analytisch onderzoek (n = 51) concludeerden dat een omeprazol-tacrolimus-interactie niet klinisch relevant is. Ondanks mogelijke competitie of interactie op moleculair niveau, werd de klinische behandeling niet significant beïnvloed bij ontvangers van niertransplantaten. Het onderzoek duurde echter 6 maanden. De duur van het onderzoek was te kort om uitsluitsel te geven over het effect van tacrolimus op chronische nierafstoting. In een van de werken suggereren de auteurs in hun studie (n=27) dat omeprazol de serumconcentratie van tacrolimus kan verhogen als het 2 uur voor inname van tacrolimus wordt ingenomen, waarschijnlijk door alkalisatie van de darminhoud. Famotidine heeft geen interactie met het cytochroom P450-gekoppelde geneesmiddelmetaboliserende enzymsysteem, daarom is het een goede kandidaat voor gebruik in plaats van omeprazol.

Het is bekend dat er een interactie kan zijn tussen omeprazol en tacrolimus. Er zijn verschillende gevallen geweest van een dergelijke interactie in de geschiedenis. Het is niet bekend of het gebruik van omeprazol invloed heeft op de chronische afstoting van een getransplanteerde nier. De geplande studie is een nieuw probleem. Door de bovenstaande studie uit te voeren, kan worden beoordeeld of het gebruik van omeprazol een impact heeft op het proces van chronische afstoting van de getransplanteerde nier.

Vanwege de timing van nierafstoting zijn er drie fasen: hyperacute, acute en chronische fase. Hyperacute afstoting treedt onmiddellijk na transplantatie op en wordt geassocieerd met de aanwezigheid in het bloed van de ontvanger van antilichamen die reageren met antigenen op de endotheelcellen van de orgaandonor. Het zijn voornamelijk antilichamen tegen HLA-antigenen en tegen AB0-bloedgroepantigenen. Acute afstoting vindt plaats binnen enkele dagen tot enkele maanden na transplantatie. Het kan cellulair, humoraal of gemengd zijn. Cellulaire responsmechanismen (cellulaire afstoting) domineren de pathogenese van acute afstoting. Chronische afstoting treedt een jaar na transplantatie op. Vanwege het type reactie kan het cellulair, humoraal of gemengd zijn met overwegend cellulaire of antilichaamafhankelijke mechanismen. Voor zover bekend zijn donorspecifieke antilichamen voornamelijk verantwoordelijk voor laat transplantaatverlies.

Met de introductie van weefseltyperingstests wordt zelden antilichaam-gemedieerde hyperacute afstoting van de nier waargenomen. Met de immunosuppressie die momenteel beschikbaar is, is acute T-cel-gemedieerde afstoting een zeldzame gebeurtenis geworden. Daarentegen wordt chronische antilichaam-gemedieerde afstoting beschouwd als een belangrijke oorzaak van transplantaatverlies in de late post-transplantatiefase. Vandaag de dag is er nog steeds geen effectieve strategie om deze indolente en langzaam voortschrijdende vorm van antilichaam-gemedieerde afstoting te behandelen. Daarom richt het doel van ons onderzoek zich op de chronische afstoting van een getransplanteerde nier.

In de beschikbare wetenschappelijke literatuur (Scopus, Web of Science, Medline, Cochrane) is geen studie gevonden die het effect van omeprazol en famotidine op het ontstaan ​​van chronische niertransplantatiedisfunctie beoordeelt. Tijdens vervolgbezoeken aan de Transplantatiekliniek van de afdeling en Kliniek voor Nefrologie, Transplantologie en Inwendige Ziekten worden veranderingen in bloedconcentraties van tacrolimus opgemerkt. Er wordt gezocht naar verwante redenen. Bovenstaand onderzoek zal de relatie tussen veranderingen in tacrolimusspiegels en omeprazol bevestigen of verwerpen.

Verwacht wordt dat het bij gelijktijdige toediening van omeprazol en tacrolimus moeilijker zal zijn om de tacrolimusspiegels binnen het therapeutische bereik te houden dan bij de combinatie van famotidine met tacrolimus. Dientengevolge kan geneesmiddelinteractie een van de risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van chronische niertransplantatiedisfunctie, en het gebruik van famotidine in plaats van omeprazol kan gunstiger en veiliger blijken te zijn voor niertransplantatiepatiënten. De studie kan het huidige regime van immunosuppressie dat over de hele wereld wordt gebruikt, veranderen. Het is de bedoeling om de resultaten te presenteren op een wetenschappelijke conferentie. De onderzoeksresultaten worden gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift. Het onderzoek vormt de basis voor publicaties en deze vormen als een reeks publicaties de basis van het proefschrift.

Alternatieve hypothese In een situatie waarin ik geen statistische significantie tussen de groepen bereikte, was ik van plan het genotype te testen van patiënten die de grootste afwijkingen zouden vertonen in de concentratie van tacrolimus in het bloedplasma in de groep die omeprazol kreeg. Dit bevestigt de relatie tussen de mutaties in het CYP2C19-gen en veranderingen in de tacrolimusconcentratie.

Toegang tot onderzoeksapparatuur Het klinisch ziekenhuis van Heliodor Święcicki beschikt over laboratoriumdiagnostiek en de tacrolimusbepalingsmethode die in het project wordt gebruikt. Ook zal in het ziekenhuis de nierbeschadigingsmolecule - 1 marker getest worden. De leerstoel en afdeling Nefrologie, Transplantologie en Inwendige Ziekten werkt samen met het immunologisch laboratorium (voorzitter Klinische Immunologie van de Poznan Universiteit voor Medische Wetenschappen) waar de immuunprofieltesten zullen worden uitgevoerd. Genetische tests worden uitgevoerd door een extern bedrijf (outsourcing). De titer van donorspecifieke antilichamen zal worden uitgevoerd in het HLA-weefselcompatibiliteitslaboratorium met het laboratorium voor genetische diagnostiek (regionaal centrum voor bloeddonatie en hemotherapie in Poznań).