Omeprazol y famotidina en la disfunción crónica del riñón trasplantado

Objetivo científico del proyecto Tacrolimus es un inhibidor de calcineurina inmunosupresor utilizado para prevenir el rechazo en receptores de trasplantes de órganos alogénicos como riñón, hígado, corazón o pulmones. Se metaboliza en el hígado con la participación de la isoforma CYP3A4 (CYP3A4) del citocromo P450, se caracteriza por una ventana terapéutica estrecha, toxicidad dependiente de la dosis y alta variabilidad interindividual e intraindividual. El aumento de la concentración sérica de tacrolimus puede ser causado por sustratos e inhibidores de CYP3A4, lo que revela efectos adversos de este fármaco, especialmente nefrotoxicidad. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se utilizan como estándar en pacientes trasplantados de riñón para prevenir la enfermedad de úlcera duodenal y gástrica en relación con el uso de glucocorticoides. Uno de los IBP es el omeprazol, que es sustrato e inhibidor de la enzima CYP2C19 y CYP3A4 y también inhibidor de la glicoproteína P. La enzima CYP2C19 es la principal responsable del metabolismo del omeprazol; sin embargo, en caso de saturación o mutación en el gen CYP2C19 (un metabolizador lento), CYP3A4 se convierte en la principal enzima implicada en la eliminación del omeprazol y, por lo tanto, puede interactuar con el tacrolimus. . Por lo tanto, parece importante utilizar fármacos con un efecto profiláctico similar en el tracto gastrointestinal que, a diferencia del omeprazol, no sean sustratos o inhibidores de la enzima CYP3A4, como la famotidina, un antagonista de los receptores H2.

Debido a la potencial influencia del omeprazol en la farmacocinética del tacrolimus, que puede influir en el proceso de rechazo crónico del riñón trasplantado y la toxicidad del fármaco, parece importante estudiar esta hipótesis, así como investigar sustancias terapéuticas neutrales al proceso anterior. El uso de famotidina en lugar de omeprazol puede resultar más beneficioso y seguro para los pacientes con trasplante renal. El objetivo del estudio es comparar el efecto de omeprazol y famotidina sobre el riesgo de desarrollar disfunción crónica del trasplante renal.

Significado del proyecto No se ha encontrado ningún estudio en la literatura científica disponible que evalúe el efecto de la administración de omeprazol en el desarrollo de rechazo crónico del trasplante renal. Sin embargo, se han encontrado estudios para evaluar el efecto del omeprazol sobre el cambio en los niveles plasmáticos de tacrolimus. La estrategia de búsqueda consistió en vocabulario controlado y palabras clave. Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos: Cochrane, Pubmed, Web of Science, Scopus. El principal concepto de búsqueda fue combinar "tacrolimus", "omeprazol" y "riñón". Se encontraron 74 estudios, de los cuales solo 7 estaban relacionados con el tema buscado.

En uno de los estudios, los autores presentaron el caso de un paciente y observaron un cambio en la concentración de tacrolimus en el plasma sanguíneo después de cambiar de ranitidina a omeprazol. Dado que no se pudo obtener el consentimiento informado de este paciente, los autores no pudieron acceder a la información genética. No se sabía si el paciente tenía una mutación en el gen que codifica CYP2C19. Otros autores observaron un aumento de más de cuatro veces en la concentración de tacrolimus tras la administración de omeprazol. El paciente tenía mutación homocigótica (*2/*2) para CYP2C19, portando un sitio de empalme aberrante que reduce significativamente o inactiva la actividad de la proteína codificada de CYP2C19, clasificada como metabolizador lento de CYP2C19. El gen CYP2C19, que incluye nueve exones y ocho intrones, está ubicado en 10q24.1-10q24.3 locus del cromosoma 10, donde la secuencia codificante es de 1.473 pb y da como resultado una proteína de 490 residuos de aminoácidos. Se han identificado aproximadamente 25 variantes genéticas en la región exónica del CYP2C19. CYP2C19 participa en el metabolismo de varios fármacos terapéuticos importantes, incluido el omeprazol. Las variantes comunes del gen CYP2C19 se asocian con alteraciones del metabolismo de los fármacos. Se identificaron CYP2C19*2 y CYP2C19*3 en personas que mostraban una capacidad reducida para metabolizar los fármacos de prueba, y la variante CYP2C19*17 se asocia con un metabolismo ultrarrápido de los sustratos de CYP2C19. El principal alelo perjudicial, CYP2C19*2, resulta de una transición de guanina (G) a adenina (A) en la posición 681 en el exón 5 (rs4244285), que produce un sitio de empalme aberrante y representa el defecto más frecuente de CYP2C19 en todas las poblaciones. CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son los alelos más comunes, que codifican enzimas con actividad disminuida. CYP2C19*3 (636G>A) se considera el alelo más importante, en el que una mutación puntual en el exón 4 da como resultado un codón de terminación prematuro y, por lo tanto, una proteína no funcional. La prevalencia del fenotipo de metabolizador lento (PM) CYP2C19 es del 2 al 5 % entre los caucásicos y los africanos, y ~15 % en los asiáticos, mientras que el CYP2C19*3 se considera una mutación asiática. Se han propuesto los alelos CYP2C19*2 y *3 para explicar el 90% del fenotipo PM. La enzima CYP2C19 es la principal responsable del metabolismo de omeprazol, sin embargo, en caso de mutación en el gen CYP2C19 (metabolizador lento), CYP3A4 se convierte en la principal enzima implicada en la eliminación de omeprazol. El tacrolimus también es metabolizado por CYP3A4, por lo que en la situación anterior existe una competencia competitiva por la enzima CYP3A4, como resultado, el metabolismo de tacrolimus puede ser insuficiente y esto puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de tacrolimus, lo que puede ser un factor en el proceso de rechazo renal crónico. En uno de los estudios, los autores demostraron durante el estudio de 75 pacientes que los receptores con el genotipo CYP2C19*2/*2 mostraron una función retardada del aloinjerto (necrosis tubular aguda en 3 pacientes) durante el tratamiento con tacrolimus y omeprazol. Cabe señalar que otros autores en estudio clínico-analítico (n = 51) concluyeron que una interacción omeprazol-tacrolimus no es clínicamente relevante. A pesar de la posible competencia o interacción a nivel molecular, el manejo clínico no se vio significativamente afectado en los receptores de aloinjertos renales. Sin embargo, el estudio duró 6 meses. La duración del estudio fue demasiado corta para dar una respuesta sobre el efecto del tacrolimus en el rechazo renal crónico. En uno de los trabajos, los autores sugieren en su estudio (n=27) que el omeprazol puede aumentar la concentración sérica de tacrolimus si se ingiere 2 horas antes de la ingestión de tacrolimus, probablemente a través de la alcalinización del contenido intestinal. La famotidina no interactúa con el sistema enzimático metabolizador de fármacos ligado al citocromo P450, por lo que es un buen candidato para su uso en lugar del omeprazol.

Se sabe que puede haber una interacción entre el omeprazol y el tacrolimus. Ha habido varios casos de tal interacción en la historia. No se sabe si el uso de omeprazol tiene un impacto en el rechazo crónico de un riñón trasplantado. El estudio programado es un tema nuevo. La realización del estudio anterior permitirá evaluar si el uso de omeprazol tiene impacto en el proceso de rechazo crónico del riñón trasplantado.

Debido al momento del rechazo renal, hay tres fases: fase hiperaguda, aguda y crónica. El rechazo hiperagudo ocurre inmediatamente después del trasplante y está asociado con la presencia en la sangre del receptor de anticuerpos que reaccionan con antígenos en las células endoteliales del donante de órganos. Son principalmente anticuerpos contra antígenos HLA y contra antígenos del grupo sanguíneo AB0. El rechazo agudo ocurre entre unos pocos días y varios meses después del trasplante. Puede ser celular, humoral o mixta. Los mecanismos de respuesta celular (rechazo celular) dominan la patogenia del rechazo agudo. El rechazo crónico ocurre un año después del trasplante. Por el tipo de reacción, puede ser celular, humoral o mixta con predominio de mecanismos celulares o dependientes de anticuerpos. Según el conocimiento actual, los anticuerpos específicos del donante son los principales responsables de la pérdida tardía del injerto.

Con la introducción de las pruebas de tipificación de tejidos, rara vez se observa un rechazo hiperagudo del riñón mediado por anticuerpos. Con la inmunosupresión actualmente disponible, el rechazo agudo mediado por células T se ha convertido en un evento raro. Por el contrario, se considera que el rechazo crónico mediado por anticuerpos es un factor importante que contribuye a la pérdida del injerto en la última fase posterior al trasplante. Hoy en día todavía no existe una estrategia eficaz para tratar esta forma indolente y de progresión lenta de rechazo mediado por anticuerpos. Por tanto, el objetivo de nuestro estudio se centra en el rechazo crónico de un riñón trasplantado.

En la literatura científica disponible (Scopus, Web of Science, Medline, Cochrane) no se encontró ningún estudio que evalúe el efecto del omeprazol y la famotidina en el desarrollo de disfunción crónica del trasplante renal. Durante las visitas de seguimiento en la Clínica de Trasplantes del Departamento y Clínica de Nefrología, Trasplantología y Enfermedades Internas, se notan cambios en las concentraciones sanguíneas de tacrolimus. Se están buscando razones relacionadas. El estudio anterior confirmará o rechazará la relación de cambios en los niveles de tacrolimus con omeprazol.

Se anticipa que la coadministración de omeprazol y tacrolimus será más difícil de mantener los niveles de tacrolimus dentro del rango terapéutico que en la combinación de famotidina con tacrolimus. Como resultado, la interacción farmacológica puede ser uno de los factores de riesgo para el desarrollo de disfunción crónica del trasplante renal, y el uso de famotidina en lugar de omeprazol puede resultar más beneficioso y seguro para los pacientes con trasplante renal. El estudio puede cambiar el régimen de inmunosupresión actual que se usa en todo el mundo. Está previsto presentar los resultados en una conferencia científica. Los resultados de la investigación se publicarán en una revista científica. La investigación será la base para las publicaciones, y éstas, como una serie de publicaciones, formarán la base de la tesis doctoral.

Hipótesis alternativa En una situación en la que no logré significación estadística entre los grupos, planeé probar el genotipo de los pacientes que mostrarían las mayores desviaciones en la concentración de tacrolimus en el plasma sanguíneo en el grupo que recibió omeprazol. Esto confirmará la relación de las mutaciones en el gen CYP2C19 con cambios en la concentración de tacrolimus.

Acceso a equipos de investigación El Hospital Clínico de Heliodor Święcicki cuenta con diagnósticos de laboratorio y el método de determinación de tacrolimus utilizado en el proyecto. La molécula de lesión renal - 1 marcador también se probará en el hospital. La Cátedra y Departamento de Nefrología, Trasplantología y Enfermedades Internas colabora con el laboratorio de inmunología (Cátedra de Inmunología Clínica de la Universidad de Ciencias Médicas de Poznan) donde se realizarán las pruebas de perfil inmunitario. Las pruebas genéticas serán realizadas por una empresa externa (outsourcing). El título de anticuerpos específicos del donante se realizará en el Laboratorio de Compatibilidad de Tejidos HLA con el Laboratorio de Diagnóstico Genético (Centro Regional de Donación de Sangre y Hemoterapia en Poznań).