ヒ素感受性に関する遺伝的結果を返す

要約: 近年、遺伝学的結果を研究参加者に返却することは議論の的となっており、研究者が付随的な発見や研究結果を参加者に返却することを提案すべきであるというコンセンサスが高まっています。 結果の返却（ROR）に関する研究と議論は、主に高所得国で行われてきました。 資源の少ない国では、ROR にあまり注意が払われていません。 研究者らは、ヒ素縦断研究 (HEALS) コホート (IRB18-1331) の健康影響におけるヒ素曝露の減少に関連する行動変化に対する ROR の影響を調べることを提案している。 このコホート研究は、バングラデシュの農村地域であるアライハザールにあり、地元の井戸からの自然に汚染された飲料水を介してヒ素にかなりさらされています。 このコホートでは、調査員はヒ素代謝効率とヒ素毒性のリスクに影響を与えることが知られている遺伝的変異に関する参加者のデータを持っています。 これらの遺伝子データにより、非効率な参加者を特定できます (vs. 効率的な）ヒ素代謝。 研究者らは以前に、200 人の HEALS 参加者を対象に、ヒ素毒性に対する遺伝的感受性に関する情報を受け取ることに対する態度について調査し、参加者の 100% がこの情報を受け取りたいと答えました。 研究者らは、15 ～ 20 年間の追跡データに基づいて、一貫して尿中ヒ素濃度が高い (クレアチニン 1 gあたり 200 μg 以上) 成人を登録する研究を提案しています。 2 つの介入グループ (n=200) は、遺伝子型に基づいて選択されます (つまり、 非効率的および効率的な砒素代謝物質、それぞれ)、準ランダムなグループの選択を可能にします (継承された遺伝子型に基づく)。 対照群 (n=100) は、一貫して尿中ヒ素レベルが高い HEALS 参加者の中から無作為に選択されます。 介入は、2 つの介入群 (n=200) と 1 つの対照群 (n=100) の 3 つのアームで構成されます。 介入アームは 2 つのグループで構成されます。介入 1 と介入 2。介入 1 グループの参加者は非効率的なヒ素代謝者であることに基づいて選択され、介入 2 グループの参加者は効率的なヒ素代謝者であることに基づいて選択されます。 コントロール グループは、HEALS 参加者のランダム サンプルで構成されます。 介入グループと対照グループの両方に標準的な情報介入が提供され、ヒ素曝露の影響と曝露を減らすための戦略が思い出されます。 介入グループには、ヒ素代謝効率に関する情報が追加で提供されます (つまり、彼らが非効率的/効率的な代謝者であり、ヒ素毒性のリスクが増加/減少していることを示す遺伝的結果)。 介入の6か月後、すべてのグループの尿ヒ素レベルが測定されます。 研究者らは、介入 1 グループ (非効率なヒ素代謝者) では、対照群と比較して尿中ヒ素レベルが大幅に減少すると仮定しています。 研究者らは、介入 2 のグループは介入 1 のグループとは異なる尿中ヒ素レベルを持つという仮説を立てています。

具体的な目的:

目的 1. ヒ素に暴露された個人を介入研究に登録して、ヒ素暴露レベルに対する遺伝的感受性に関する情報を返すことの影響を評価します。 この目的を達成するために、研究者は最初に、一貫して高いヒ素曝露 (15 年以上の曝露データに基づく) を持つ HEALS 参加者 (バングラデシュのアライハザール在住) を募集します。 遺伝子情報を使用して準無作為化を実行し、研究者は低効率の代謝者を介入 1 アームに割り当て、高効率の代謝者を介入 2 アーム (遺伝子結果の返却 + 曝露低減情報) および対照群 (曝露低減) に割り当てます。情報のみ）。

目的 2. ヒ素曝露レベルに対する ROR 介入の影響を評価するために、研究者は介入の 6 か月後に尿サンプルを収集し、ヒ素レベルをベースラインで評価された尿中のヒ素レベルと比較します。 研究者は、介入群と​​ベースラインとフォローアップの間のヒ素レベルの変化との関連性をテストします。

背景 全ゲノムジェノタイピングおよび配列決定データの入手可能性が高まり、病気の遺伝的原因の理解が深まったこともあり、研究参加者に遺伝的結果を返すことは、近年議論の的となっています。 全ゲノム配列決定データには、必ずしも研究課題に関連するわけではありませんが、研究参加者の健康管理に関連する情報が含まれている場合があります。これは「偶発的な発見」と呼ばれています。 研究者がそのような偶発的な発見を研究参加者に返すことを申し出るべきであるというコンセンサスが高まっています. American College of Medical Genetics (ACMG) などのグループは、どの遺伝子とバリアントが「医学的に関連性があり、偶発的な発見の一部として参加者に提供される」と見なされるべきかに関する推奨事項を提供しています. 研究者や資金提供者の間では、参加者がアクセスしたい場合に備えて、研究参加者の遺伝子データを自由に利用できるようにする傾向もあります。 これらのタイプのデータは、特定の研究結果 (つまり、研究プロジェクトの目的を満たすために研究中の特定の遺伝子変異) または遺伝的変異のゲノム全体の測定 (特定の疾患のリスクの多遺伝子推定として、または参加者の遺伝的祖先の解釈）。 参加者に遺伝的結果を提供することは、研究者が参加者への敬意を示し、参加者の研究への関与を高めることができる 1 つの方法であることが示唆されています。

調査の概要 この調査の主な目的は、地方の低資源環境の集団に遺伝的結果を返すことの実現可能性と利点をテストすることです。 特定の目的を達成するために、調査員は、以前にヒ素曝露に関する情報を入手した HEALS コホートのデータと、バングラデシュの成人 (18 ～ 70 歳) からのゲノム情報を使用します。 このコホート内の参加者は、追跡期間 (15 ～ 20 年の情報) を通じて尿中ヒ素レベルが一貫して高い場合、この介入研究の対象となります。 この研究から得られた情報と知識は、リソースの少ない環境で遺伝的結果を返すことの潜在的な利点を理解する上で重要です。

調査員は UChicago Research Bangladesh (URB) と協力して、バンガルデシュ州アライハザールにある HEALS コホートの個人を登録します。 URB は、15 ～ 20 年間の追跡データに基づいて、一貫して尿中ヒ素レベルが高い (≥200 µg/g クレアチニン) HEALS 参加者を特定します。 介入 1 および介入 2 のグループは、遺伝子型に基づいて選択されます (つまり、 非効率的および効率的な砒素代謝物質、それぞれ)、準ランダムなグループの選択を可能にします (継承された遺伝子型に基づく)。 対照群は、HEALS 参加者からランダムに選択されます。 最初の連絡時 (時間 1)、アライハザールの URB に登録されたスタッフは、すべての参加者から尿サンプルを取得します。 介入グループと管理グループには、標準的な情報介入が提供され、ヒ素曝露の影響と曝露を減らすための戦略が思い出されます。 介入グループには、代謝効率に関する情報 (つまり、遺伝的結果) が追加で提供されます。 介入開始から 6 か月後 (時間 2)、介入群と​​対照群の両方の尿中ヒ素レベルを再度測定します。

期間 各参加者のデータ収集期間は 6 か月です。 研究の初期化は、最初の尿サンプルが取得される時間 1 であり、6 か月後 (時間 2)、URB の研究者は参加者をフォローアップして、この研究の最後の尿サンプルを取得します。 参加者間でデータ収集がずらされることを考えると、すべての尿サンプルの収集には1年かかると予想されます。 これらのサンプル中のヒ素の測定には 6 か月かかり、下流のデータ分析にはさらに 6 か月かかります。 そのため、研究者は、データ収集が開始されてからこの研究に約 2 年間かかると予想しています。

場所 生体試料とアンケート データの収集は、バングラデシュのアライハザールで行われます。 URB はこの地域に地方事務所を持っています。 ヒ素測定は、シカゴのイリノイ大学で行われます。 データ分析はシカゴ大学で行われます。

方法論:

研究対象者と参加者の選択: すべての参加者は、バングラデシュのアライハザールで開催された 20,000 人を超える参加者を対象とした研究であるヒ素縦断研究 (HEALS) の健康影響から募集されます。 HEALS は、バングラデシュの首都ダッカの東にある農村地域、アライハザールの成人コホートにおける飲料水を介したヒ素曝露に関連する健康転帰の前向き研究です。 訓練を受けた治験担当医師が、対面でのインタビュー、臨床評価（皮膚病変の確認を含む）、ベースライン時およびフォローアップ時の来院時（2 年ごと）の尿採取を実施しました。 ベースライン時に参加者から血液サンプルも採取されました。

実験対象の種類と数: この現在の研究では、ウチカゴ リサーチ バングラデシュ (URB) の研究スタッフは、URB スタッフがインフォームド コンセントを取得する確立された HEALS コホート研究から、包含基準と除外基準を満たす患者を特定するために取り組みます。 この研究の選択基準は、15 ～ 20 年間の追跡データに基づいて一貫して高い尿中ヒ素レベル (クレアチニン 200 μg/g 以上) を示した HEALS コホート メンバー (18 ～ 70 歳) と、以下に関する遺伝情報を持っている参加者です。それらを非効率的または効率的なヒ素代謝物質として分類する AS3MT バリアント。 この研究の除外基準は、ベースラインの尿サンプルが不足している HEALS メンバーと、最新のフォローアップ尿サンプルが不足しているメンバーです。 介入 1 グループに 100 人、介入 2 グループに 100 人、対照グループに 100 人の合計 300 人の被験者が登録されます。 調査員は、現在のヒ素曝露レベルを評価するために、各参加者から尿サンプルを収集します。 尿サンプルはシカゴ大学に発送されます。 各 HEALS 参加者の井戸の使用に関する情報は、ベースラインで更新されます。

遺伝情報と遅い代謝者と速い代謝者の分類: 消費されると、無機ヒ素はモノメチル化およびジメチル化 (DMA) 型に変換されます。 尿中ヒ素のパーセンテージとして表される DMA は、ヒ素代謝効率 (AME) の尺度です。 10q24.32 の一般的なバリエーション ヒ素メチルトランスフェラーゼ (AS3MT) 遺伝子を含む領域は、AME に関連付けられています。 さらに、ホルムミノトランスフェラーゼ シクロデアミナーゼ (FTCD) 遺伝子の遺伝子バリアントが AME に関連しています。 FTCD は、ヒスチジンの異化作用、ヒ素代謝にメチル基を提供する 1 炭素/葉酸サイクルに入ることができる 1 炭素単位を生成するプロセスに重要です。 HEALS コホートでは、FTCD と AS3MT のこれらの遺伝的バリアントを合わせて、DMA% の変動の約 10% を説明し、ヒ素毒性のリスクに明確な影響を与えます (つまり、 ヒ素誘発皮膚病変)。 これらの継承された遺伝的変異体は、参加者を効率的または非効率的なヒ素代謝者として分類するために、本研究で使用されます。

介入（ヒ素に関する情報を受け取る）：この研究では、介入グループと対照グループは、ヒ素曝露の影響と、曝露を減らすために実行できる潜在的な戦略を思い出させる標準的な情報介入を受けます. さらに、介入グループは、ヒ素代謝効率を知らせる遺伝的結果に関する情報を受け取ります。 介入グループは、一般の聴衆に適したファクトシートを通じてこの情報を受け取ります。 ファクトシートには、ヒ素の代謝と体内からのヒ素の除去におけるその役割に関する情報が含まれます。 ファクトシートでは、ヒ素代謝に影響を与える遺伝子の遺伝的差異により、体内からヒ素が除去される効率に関して個人間でどのようにばらつきがあるかを説明します。 ファクトシートは、代謝速度と毒性リスクを関連付けます。 言い換えれば、遅い代謝者は他の人に比べて体からヒ素をゆっくりと取り除きますが、速い代謝者は他の人に比べて身体からヒ素を早く取り除きます. これにより、ヒ素毒性のリスクが高まり、通常のヒ素代謝者は平均的な速度で体内からヒ素を除去し、速いヒ素代謝者は他のほとんどの人よりも速く体内からヒ素を除去するため、毒性リスクが低下します. 最後に、ファクトシートは介入グループの参加者に、遺伝子に基づいてヒ素の遅い/速い代謝者として特定されたことを通知します. この情報は、参加者からの追加の質問や懸念に対処できる研究訪問中に利用可能な研究医師とともに、URB スタッフによって参加者に提供されます。 対照群は、ヒ素代謝効率を知らせる遺伝的結果に関する情報を受け取りません。

ヒ素の評価と尿サンプル:尿サンプルは、Time1 (最初の接触) および Time2 (介入開始から 6 か月後) に URB 研究スタッフによって取得されます。 調査員は、募集されたすべての参加者の尿サンプルからのヒ素曝露を評価する予定です。 以前の研究では、水中のヒ素レベルと尿中のヒ素との間に高い相関関係があることが実証されています。 尿ヒ素は、UIC (イリノイ大学シカゴ校) の CACHET (シカゴ健康環境センター) バイオマーカー コア施設で誘導結合プラズマ質量分析法 (ICPMS) を使用して測定されます。

アンケート: すべての参加者は、遺伝的理解に関するアンケートを受けます。 遺伝情報は、研究に参加するすべての参加者に課題を提示しますが、特に遺伝的リテラシーが低く限界に達している参加者には課題があります。 低い遺伝的理解は、参加者が遺伝的結果情報の返還の有用性を理解するための障壁となる可能性があるため、研究者は、遺伝的感受性の尺度に関する質問票を使用して遺伝的理解を測定します。 このアンケートは、構造化されたプロトコルに従うURBスタッフによって研究参加者に口頭で投与されます。 このアンケートは、一般集団の遺伝的知識を測定する以前のアンケートから質問を選択し、IRB18-1331 の結果の返還 (遺伝) アンケートと呼ばれるこの集団で使用された以前のアンケートから理解度の質問を作成することによって作成されました。

介入群の参加者には、RORを受けることによる心理的ストレスを測定するためのアンケートも提供されます。 さまざまな状況でゲノム検査の結果を受け取る患者の心理的影響を理解することが重要です。ゲノム検査を受けることの心理的影響は、さまざまな状況に影響します。

さらに、参加者は、HEALS コホート研究のベースラインで主要な飲料水源として使用された井戸水を特定しました。研究者は、最新の情報を入手するためにこの質問をフォローアップします。

潜在的なリスクと利点: この研究に参加するための身体的リスクは最小限です。 調査員は、すべての参加者から尿サンプルとアンケート データを取得するよう要求しています。 研究は最小限の物理的リスク/害にすぎませんが、研究者は機密性を保護するために多くの予防措置を講じます.

さらに、ヒ素の代謝が遅いと特定された介入群の個人には、スティグマまたはストレスのリスクがあるかもしれませんが、これは、知識を通じて得られる潜在的な健康上の利点によって相殺されます. 健康信念モデルによると、遺伝的リスク情報が個人のヒ素毒性に対する感受性を変化させると、健康行動を採用する可能性が変化する可能性があります. したがって、この特定の研究の参加者は、HEALS コホートの 15 ～ 20 年間の追跡データを通じて尿中ヒ素レベルが高いため、ヒ素毒性のリスクが高いため、ヒ素代謝が遅いことに関する情報をさらに取得することができます。ライフスタイルの変更が個人のリスク認識を高め、それによってこの利益を通じて潜在的なリスクを相殺する場合は、ライフスタイルの変更を動機付けます。 さらに、HEALS研究の200人の参加者のサブセットは、ヒ素代謝効率に関する遺伝情報を受け取りたいかどうか以前に尋ねられ、質問された参加者の100％がこの情報が欲しいと述べました.

安全性のモニタリング: この研究には物理的なリスクは含まれていません。 介入は本質的に情報提供であり、単一の時点 (つまり、ベースライン訪問) で行われます。 個人が受け取った遺伝子情報について医療専門家とさらに話し合いたい場合は、HEALS 研究の医師の連絡先番号がすべての参加者に提供されます。 さらに、すべての HEALS 参加者は、この研究への参加中に受け取ったヒ素関連情報に関連する健康上の懸念がある場合、地元の HEALS クリニックを通じて無料のプライマリ ヘルスケアにアクセスできます。

インフォームド コンセントを取得して記録する手順: この現在の研究では、ウチカゴ リサーチ バングラデシュ (URB) の研究スタッフは、URB スタッフがインフォームド コンセントを取得する確立された HEALS コホート研究から、包含および除外基準を満たす患者を特定するために取り組みます。

機密性: 研究は最小限の物理的リスク/害にすぎませんが、研究者は機密性を保護するために多くの予防措置を講じます。 この調査には個人を特定できる情報の収集は含まれず、URB の調査スタッフは、コード化された一意の調査 ID をすべての参加者データとサンプルに割り当てます。 調査員は、すべてのサンプルがコード化されていることを確認し、すべてのデータはシカゴ大学の公衆衛生学科 (PHS) にあるパスワードで保護された安全なサーバーで保護、保存、分析されます。