Entrega de resultados genéticos sobre la susceptibilidad al arsénico

Resumen: En los últimos años, devolver los resultados genéticos a los participantes de la investigación se ha convertido en un tema de debate, con un consenso creciente de que los investigadores deberían ofrecer devolver los hallazgos incidentales y los resultados de la investigación a los participantes. La investigación y los debates en torno a la devolución de resultados (ROR) se han llevado a cabo principalmente en países de altos ingresos. Se ha prestado menos atención al ROR en países de bajos recursos. Los investigadores proponen examinar el impacto del ROR en los cambios de comportamiento relacionados con la reducción de la exposición al arsénico dentro de la cohorte del Estudio longitudinal de los efectos del arsénico en la salud (HEALS) (IRB18-1331). Este estudio de cohorte se encuentra en Araihazar, Bangladesh, un área rural de Bangladesh con una exposición sustancial al arsénico a través del agua potable contaminada naturalmente de los pozos locales. En esta cohorte, los investigadores tienen datos de los participantes sobre la variación genética heredada conocida por afectar la eficiencia del metabolismo del arsénico y el riesgo de toxicidad por arsénico. Estos datos genéticos nos permiten identificar participantes que son ineficientes (vs. eficientes) metabolizadores de arsénico. Los investigadores encuestaron previamente a 200 participantes de HEALS sobre sus actitudes hacia la recepción de información sobre su susceptibilidad genética a la toxicidad del arsénico, y el 100 % de los participantes indicó que deseaba recibir esta información. Los investigadores proponen un estudio en el que reclutan a adultos que han tenido niveles de arsénico en la orina consistentemente altos (≥200 µg/g de creatinina) según los datos de seguimiento de 15 a 20 años. Los 2 grupos de intervención (n=200) se seleccionarán en función del genotipo (es decir, metabolizadores de arsénico ineficientes y eficientes, respectivamente), lo que permite que la selección de los grupos sea casi aleatoria (basada en genotipos heredados). El grupo de control (n=100) se seleccionará al azar entre los participantes de HEALS que han tenido niveles de arsénico en la orina consistentemente altos. La intervención constará de tres brazos: 2 grupos de intervención (n=200) y 1 grupo de control (n=100). El brazo de intervención constará de dos grupos; intervención 1 e intervención 2. Los participantes en el grupo de intervención 1 se seleccionarán en función de ser metabolizadores de arsénico ineficientes, mientras que los participantes en el grupo de intervención 2 se seleccionarán en función de ser metabolizadores de arsénico eficientes. El grupo de control consistirá en una muestra aleatoria de participantes de HEALS. Se proporcionará una intervención informativa estándar tanto a los grupos de intervención como de control, recordándoles los efectos de la exposición al arsénico y las estrategias para reducir su exposición. Además, a los grupos de intervención se les ofrecerá información sobre la eficiencia de su metabolismo del arsénico (es decir, sus resultados genéticos indican que son metabolizadores ineficientes/eficientes y que tienen un riesgo aumentado/disminuido de toxicidad por arsénico). Seis meses después de la intervención, se medirán los niveles de arsénico en orina de todos los grupos. Los investigadores plantean la hipótesis de que el grupo de intervención 1 (metabolizadores de arsénico ineficientes) tendrá una mayor disminución en los niveles de arsénico en la orina en comparación con el grupo de control. Los investigadores plantean la hipótesis de que el grupo de intervención 2 tendrá niveles de arsénico en la orina que difieren de los del grupo de intervención 1

Objetivos específicos:

Objetivo 1. Inscribir a personas expuestas al arsénico en un estudio de intervención para evaluar el impacto de la devolución de información sobre la susceptibilidad genética en los niveles de exposición al arsénico. Para lograr este objetivo, los investigadores reclutarán primero a participantes de HEALS (que residan en Araihazar, Bangladesh) con una exposición al arsénico consistentemente alta (basado en >15 años de datos de exposición). Usando información genética para realizar una cuasialeatoria, los investigadores asignarán metabolizadores de baja eficiencia al brazo de intervención 1 y metabolizadores de alta eficiencia al brazo de intervención 2 (retorno de resultados genéticos + información de reducción de exposición) y al brazo de control (reducción de exposición). sólo información).

Objetivo 2. Para evaluar el impacto de la intervención ROR en los niveles de exposición al arsénico, los investigadores recolectarán muestras de orina 6 meses después de la intervención y compararán los niveles de arsénico con los niveles de arsénico evaluados en la orina al inicio. Los investigadores probarán la asociación entre los brazos de intervención y el cambio en los niveles de arsénico entre el inicio y el seguimiento.

Antecedentes La devolución de los resultados genéticos a los participantes de la investigación se ha convertido en un tema de debate en los últimos años debido en parte a la creciente disponibilidad de datos de genotipado y secuenciación del genoma completo ya una mejor comprensión de las causas genéticas de las enfermedades. Los datos de secuenciación del genoma completo pueden contener información relevante para la atención médica de un participante de la investigación, aunque no necesariamente relevante para las preguntas de la investigación; esto se ha denominado "hallazgos incidentales". Existe un consenso cada vez mayor de que los investigadores deberían ofrecer devolver tales hallazgos incidentales a los participantes de la investigación. Grupos como el Colegio Estadounidense de Genética Médica (ACMG, por sus siglas en inglés) han brindado recomendaciones sobre qué genes y variantes deben considerarse "médicamente relevantes y ofrecerse a los participantes como parte de los hallazgos incidentales". También existe una tendencia entre los investigadores y financiadores de hacer que los datos genéticos de los participantes de la investigación estén disponibles de forma gratuita si los participantes desean acceder a ellos. Estos tipos de datos podrían ser resultados de investigación específicos (es decir, las variantes genéticas específicas que se están estudiando para cumplir con los objetivos de un proyecto de investigación) o medidas de variación genética de todo el genoma (potencialmente comunicadas como estimaciones poligénicas del riesgo de una enfermedad específica o como un interpretación de la ascendencia genética de los participantes). Se ha sugerido que proporcionar a los participantes sus resultados genéticos es una forma en que los investigadores pueden demostrar respeto por los participantes y mejorar su participación en la investigación.

Descripción general del estudio Los objetivos principales de este estudio son probar la viabilidad y los beneficios de devolver los resultados genéticos a una población en un entorno rural y de bajos recursos. Para lograr los objetivos específicos, los investigadores utilizarán datos de la cohorte HEALS de la que previamente obtuvieron información sobre la exposición al arsénico, así como información genómica de adultos de Bangladesh (de 18 a 70 años). Los participantes dentro de esta cohorte serán elegibles para este estudio de intervención si han tenido niveles de arsénico en orina constantemente altos durante el período de seguimiento (15-20 años de información). La información y el conocimiento obtenidos de este estudio son fundamentales para avanzar en la comprensión de los beneficios potenciales de obtener resultados genéticos en un entorno de bajos recursos.

Los investigadores colaborarán con UChicago Research Bangladesh (URB) para inscribir a personas de la cohorte HEALS en Araihazar, Bangaldesh. URB identificará a los participantes de HEALS que han tenido niveles de arsénico en orina consistentemente altos (≥200 µg/g de creatinina) en base a 15-20 años de datos de seguimiento. Los grupos de intervención 1 e intervención 2 se seleccionarán en función del genotipo (es decir, metabolizadores de arsénico ineficientes y eficientes, respectivamente), lo que permite que la selección de los grupos sea casi aleatoria (basada en genotipos heredados). El grupo de control se seleccionará al azar de los participantes de HEALS. En el contacto inicial (Tiempo 1), el personal de la URB en Araihazar obtendrá muestras de orina de todos los participantes. Se proporcionará una intervención informativa estándar a los grupos de intervención y control, recordándoles los efectos de la exposición al arsénico y las estrategias para reducir su exposición. A los grupos de intervención se les ofrecerá además información sobre la eficiencia del metabolismo (es decir, sus resultados genéticos). Seis meses después del inicio de la intervención (Tiempo 2), se medirán nuevamente los niveles de arsénico en la orina de los grupos de intervención y de control.

Duración La duración del periodo de recogida de datos de cada participante será de 6 meses. La inicialización del estudio será el Tiempo 1, en el que se obtendrá la primera muestra de orina, 6 meses después (Tiempo 2) los investigadores de la URB harán un seguimiento con los participantes para obtener la última muestra de orina para este estudio. Dado que la recopilación de datos se realizará de forma escalonada entre los participantes, se espera que la recopilación de todas las muestras de orina demore 1 año. La medición de arsénico en esas muestras tomará 6 meses, y los análisis posteriores de datos tomarán otros 6 meses. Por lo tanto, los investigadores esperan ~2 años para este estudio una vez que haya comenzado la recopilación de datos.

Ubicación La recolección de muestras biológicas y datos del cuestionario se llevará a cabo en Araihazar, Bangladesh. La URB tiene oficinas locales en esta zona. La medición del arsénico se realizará en la Universidad de Illinois en Chicago. Los análisis de datos se realizarán en la Universidad de Chicago.

Metodología:

Población del estudio y selección de participantes: Todos los participantes serán reclutados del Estudio longitudinal de los efectos del arsénico en la salud (HEALS) en Araihazar, Bangladesh, un estudio que tiene más de 20 000 participantes. HEALS es un estudio prospectivo de los resultados de salud asociados con la exposición al arsénico a través del agua potable en una cohorte de adultos en Araihazar, Bangladesh, un área rural al este de la ciudad capital, Dhaka. Un médico capacitado en el estudio realizó entrevistas en persona, evaluaciones clínicas (incluida la determinación de lesiones en la piel) y recolección de orina al inicio y en las visitas de seguimiento (cada 2 años). También se recolectaron muestras de sangre de los participantes al inicio del estudio.

Tipo y número de sujetos experimentales: para el presente estudio, el personal del estudio de Uchicago Research Bangladesh (URB) trabajará para identificar a los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión del estudio de cohorte HEALS establecido durante el cual el personal de URB obtendrá el consentimiento informado. Los criterios de inclusión para el estudio son miembros de la cohorte HEALS (de 18 a 70 años de edad) que han tenido niveles de arsénico en orina consistentemente altos (≥ 200 µg/g de creatinina) según los datos de seguimiento de 15 a 20 años y participantes que tienen información genética sobre la variante AS3MT que los clasifica como metabolizadores de arsénico ineficientes o eficientes. Los criterios de exclusión para este estudio serían los miembros de HEALS a los que les faltan muestras de orina de referencia, así como a los que les faltan las últimas muestras de orina de seguimiento. Habrá un total de 300 sujetos inscritos, 100 para el grupo de intervención 1, 100 para el grupo de intervención 2 y 100 para el grupo de control. Los investigadores recolectarán muestras de orina de cada participante para evaluar los niveles actuales de exposición al arsénico. Las muestras de orina se enviarán a la Universidad de Chicago. La información sobre el uso de pozos de cada participante de HEALS se actualizará al inicio.

Información genética y clasificación de metabolizadores lentos y rápidos: una vez consumido, el arsénico inorgánico se convierte en formas monometiladas y dimetiladas (DMA). La DMA, expresada como porcentaje de arsénico urinario, es una medida de la eficiencia del metabolismo del arsénico (AME). Variación común en el 10q24.32 La región que contiene el gen de la arsénico metiltransferasa (AS3MT) está asociada con AME. Además, una variante genética en el gen de la ciclodeaminasa de la formiminotransfersa (FTCD) está asociada con AME. FTCD es fundamental para el catabolismo de la histidina, un proceso que genera unidades de un carbono que pueden entrar en el ciclo de un carbono/folato, que proporciona grupos metilo para el metabolismo del arsénico. En la cohorte HEALS, estas variantes genéticas en FTCD y AS3MT juntas explican ~10% de la variación en DMA% y tienen efectos claros sobre el riesgo de toxicidad por arsénico (es decir, lesiones cutáneas inducidas por arsénico). Estas variantes genéticas heredadas se utilizarán en el presente estudio para clasificar a los participantes como metabolizadores de arsénico eficientes o ineficientes.

Intervención (recepción de información sobre el arsénico): En este estudio, los grupos de intervención y control recibirán una intervención informativa estándar que les recordará los efectos de la exposición al arsénico y las posibles estrategias que se pueden implementar para reducir su exposición. Además, los grupos de intervención recibirán información sobre sus resultados genéticos que les informa de su eficiencia en el metabolismo del arsénico. Los grupos de intervención recibirán esta información a través de una ficha técnica apropiada para un público no especializado. La hoja informativa contendrá información sobre el metabolismo del arsénico y su papel en la eliminación del arsénico del cuerpo. La hoja informativa describirá cómo existe variabilidad entre los individuos con respecto a la eficiencia con la que se elimina el arsénico del cuerpo, debido a las diferencias heredadas en los genes que afectan el metabolismo del arsénico. La hoja informativa conectará la velocidad del metabolismo con el riesgo de toxicidad. En otras palabras, los metabolizadores más lentos eliminan el arsénico del cuerpo más lentamente en comparación con otros, mientras que los metabolizadores rápidos eliminan el arsénico del cuerpo más rápido en comparación con otros. Esto conduce a un mayor riesgo de toxicidad por arsénico, los metabolizadores normales de arsénico eliminan el arsénico del cuerpo a un ritmo promedio y los metabolizadores rápidos de arsénico eliminan el arsénico del cuerpo más rápido que la mayoría de las personas, lo que conduce a una disminución del riesgo de toxicidad. Por último, la hoja informativa informará a los participantes en los grupos de intervención que han sido identificados como metabolizadores lentos/rápidos de arsénico según sus genes. Esta información será proporcionada a los participantes por el personal de URB, con un médico del estudio disponible durante la visita del estudio que podrá abordar preguntas e inquietudes adicionales del participante. El grupo de control no recibirá la información sobre sus resultados genéticos que les informe de su eficiencia en el metabolismo del arsénico.

Evaluación de arsénico y muestra de orina: el personal del estudio de la URB obtendrá muestras de orina en el Momento 1 (contacto inicial) y el Momento 2 (seis meses después del inicio de la intervención). Los investigadores planean evaluar la exposición al arsénico a partir de muestras de orina de todos los participantes reclutados. Estudios anteriores han demostrado una alta correlación entre los niveles de arsénico en el agua y el arsénico en la orina. El arsénico en la orina se medirá mediante espectrometría de masas de plasma acoplado inductivamente (ICPMS) en las instalaciones centrales de biomarcadores CACHET (Centro de Chicago para la Salud y el Medio Ambiente) en la UIC (Universidad de Illinois en Chicago).

Cuestionarios: Todos los participantes se someterán a un cuestionario de comprensión genética. La información genética presenta desafíos para todos los participantes dentro de los estudios, pero especialmente para aquellos con alfabetización genética baja y marginal. La baja comprensión genética puede ser una barrera para que los participantes entiendan la utilidad de la devolución de la información de los resultados genéticos, por lo tanto, los investigadores medirán la comprensión genética mediante el uso del cuestionario Medida del conocimiento de la susceptibilidad genética. Este cuestionario será administrado oralmente a los participantes del estudio por el personal de la URB que seguirá protocolos estructurados. Este cuestionario se creó mediante la selección de preguntas de cuestionarios anteriores que miden el conocimiento genético en la población general, así como la creación de preguntas de comprensión de un cuestionario anterior que se usó en esta población llamado Cuestionario de devolución de resultados (genético) del IRB18-1331.

A los participantes en los brazos de intervención también se les entregará un cuestionario para medir cualquier estrés psicológico debido a recibir ROR. Es importante comprender las consecuencias psicológicas para los pacientes que reciben resultados de pruebas genómicas en una variedad de entornos, por lo tanto, los investigadores medirán el estrés psicológico mediante el uso del cuestionario Feelings About genomic Testing Results (FACToR), que ha sido diseñado para medir la impacto psicológico de recibir resultados de pruebas genómicas en una amplia gama de condiciones.

Además, los participantes identificaron el agua de pozo utilizada como su principal fuente de agua potable al inicio del estudio de cohorte HEALS, los investigadores harán un seguimiento de esta pregunta para tener la información más actualizada.

Riesgos y beneficios potenciales: No existe más que un riesgo físico mínimo para participar en este estudio. Los investigadores solicitan obtener muestras de orina y datos de cuestionarios de todos los participantes. Si bien el estudio no es más que un riesgo/daño físico mínimo, los investigadores tendrán numerosas precauciones para proteger la confidencialidad.

Además, puede haber algún riesgo de estigma o estrés para las personas en el grupo de intervención, que se identifican como metabolizadores lentos de arsénico; sin embargo, esto se compensa con el beneficio potencial para la salud que se obtiene a través del conocimiento. De acuerdo con el modelo de creencias sobre la salud, si la información sobre el riesgo genético cambia la susceptibilidad percibida de un individuo a las toxicidades del arsénico, la probabilidad de adoptar comportamientos saludables puede cambiar. Por lo tanto, para los participantes en este estudio específico que tienen un mayor riesgo de toxicidad por arsénico debido a que tienen niveles más altos de arsénico en la orina a lo largo de los 15 a 20 años de datos de seguimiento en la cohorte HEALS, obtener información sobre ser un metabolizador más lento de arsénico también puede motivar la modificación del estilo de vida si aumenta la percepción de riesgo de un individuo, compensando así el riesgo potencial a través de este beneficio. Además, a un subconjunto de 200 participantes en el estudio HEALS se les preguntó previamente si les gustaría recibir su información genética sobre la eficiencia del metabolismo del arsénico, el 100% de los participantes encuestados dijeron que querrían esta información.

Vigilancia de la Seguridad: Este estudio no implica riesgos físicos. La intervención es de naturaleza informativa y ocurre en un solo punto en el tiempo (es decir, la visita inicial). Si las personas desean analizar más a fondo la información genética recibida con un profesional de la salud, se proporcionará a todos los participantes un número de contacto de un médico del estudio HEALS. Además, todos los participantes de HEALS pueden acceder a atención médica primaria gratuita a través de la clínica local de HEALS, en caso de que los participantes tengan algún problema de salud relacionado con la información relacionada con el arsénico recibida durante la participación en este estudio.

Procedimiento para obtener y registrar el consentimiento informado: Para el presente estudio, el personal del estudio de Uchicago Research Bangladesh (URB) trabajará para identificar a los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión del estudio de cohorte HEALS establecido durante el cual el personal de URB obtendrá el consentimiento informado.

Confidencialidad: Si bien el estudio no es más que un riesgo/daño físico mínimo, los investigadores tendrán numerosas precauciones para proteger la confidencialidad. El estudio no implica la recopilación de información identificable, y el personal del estudio URB asignará una identificación de estudio única codificada a todos los datos y muestras de los participantes. Los investigadores se asegurarán de que todas las muestras estén codificadas y que todos los datos estén protegidos, almacenados y analizados en servidores seguros protegidos con contraseña en el Departamento de Estudios de Salud Pública (PHS) de la Universidad de Chicago.