返回砷易感性的遗传结果

摘要：近年来，将遗传结果返还给研究参与者已成为争论的话题，越来越多的人认为研究人员应该向参与者返还偶然发现和研究结果。 围绕结果返回 (ROR) 的研究和争论主要发生在高收入国家。 资源匮乏国家对 ROR 的关注较少。 研究人员建议在砷纵向研究 (HEALS) 队列 (IRB18-1331) 的健康影响中检查 ROR 对与砷暴露减少相关的行为变化的影响。 这项队列研究位于孟加拉国的 Araihazar，这是孟加拉国的一个农村地区，通过当地水井自然污染的饮用水大量接触砷。 在这个队列中，研究人员拥有关于已知影响砷代谢效率和砷中毒风险的遗传遗传变异的参与者数据。 这些遗传数据使我们能够识别效率低下的参与者（相对于效率低下的参与者）。 有效的）砷代谢者。 研究人员此前调查了 200 名 HEALS 参与者，了解他们对接收有关砷中毒遗传易感性信息的态度，100% 的参与者表示他们希望收到这些信息。 研究人员提议开展一项研究，根据 15-20 年的随访数据，他们招募尿砷水平持续偏高（≥200 µg/g 肌酐）的成年人。 将根据基因型（即 低效和高效的砷代谢者，分别），允许选择组是准随机的（基于遗传基因型）。 对照组 (n=100) 将在尿砷水平一直很高的 HEALS 参与者中随机选择。 干预将包括三组：2 个干预组 (n=200) 和 1 个对照组 (n=100)。 干预组将由两组组成；干预 1 和干预 2。干预 1 组的参与者将根据砷的低效代谢者来选择，而干预 2 组的参与者将根据砷的有效代谢者来选择。 对照组将由 HEALS 参与者的随机样本组成。 将向干预组和对照组提供标准的信息干预，提醒他们接触砷的影响和减少接触的策略。 还将向干预组提供有关他们的砷代谢效率的信息（即，他们的遗传结果表明他们是低效/高效的代谢者，并且砷中毒的风险增加/减少）。 干预六个月后，将测量所有组的尿砷水平。 研究人员假设，与对照组相比，干预组 1（砷代谢效率低下者）的尿砷水平下降幅度更大。 研究者假设干预 2 组的尿砷水平与干预 1 组不同

具体目标：

目标 1。 将砷暴露个体纳入一项干预研究，以评估返回的遗传易感性信息对砷暴露水平的影响。 为实现这一目标，研究人员将首先招募持续高砷暴露（基于 >15 年的暴露数据）的 HEALS 参与者（居住在孟加拉国 Araihazar）。 使用遗传信息进行准随机化，然后研究者会将低效代谢者分配给干预 1 组，将高效代谢者分配给干预 2 组（返回遗传结果 + 减少暴露信息）和控制组（减少暴露）仅供参考）。

目标 2。为了评估 ROR 干预对砷暴露水平的影响，研究人员将在干预后 6 个月收集尿液样本，并将砷水平与基线时尿液中评估的砷水平进行比较。 研究人员将测试干预组与基线和随访之间砷水平变化之间的关联。

背景 近年来，将遗传结果返回给研究参与者已成为争论的话题，部分原因是全基因组基因分型和测序数据的可用性不断提高，以及对疾病遗传原因的理解有所提高。 全基因组测序数据可以包含与研究参与者的医疗保健相关的信息，尽管不一定与研究问题相关；这被称为“偶然发现”。 越来越多的共识认为，研究人员应该主动将此类偶然发现返回给研究参与者。 美国医学遗传学学院 (ACMG) 等团体提供了关于哪些基因和变异应被视为“医学相关并作为偶然发现的一部分提供给参与者”的建议。 研究人员和资助者之间也有一种趋势，即如果参与者想要访问研究参与者的基因数据，他们可以免费获得这些数据。 这些类型的数据可以是特定的研究结果（即，为满足研究项目的目标而正在研究的特定遗传变异）或遗传变异的全基因组测量（可能作为特定疾病风险的多基因估计或作为解释参与者的遗传血统）。 有人建议，向参与者提供他们的遗传结果是研究人员可以表现出对参与者的尊重并增强参与者参与研究的一种方式。

研究概述 本研究的主要目标是测试将遗传结果返回给农村和资源匮乏环境中人群的可行性和好处。 为了实现特定目标，研究人员将使用来自 HEALS 队列的数据，他们之前从中获得了有关砷暴露的信息以及来自孟加拉国成年人（18-70 岁）的基因组信息。 如果该队列中的参与者在整个随访期间（15-20 年的信息）尿砷水平一直很高，则他们将有资格参加这项干预研究。 从这项研究中获得的信息和知识对于促进了解在资源匮乏的环境中返回遗传结果的潜在好处至关重要。

研究人员将与 UChicago Research Bangladesh (URB) 合作，从 Bangaldesh 的 Araihazar 的 HEALS 队列中招募人员。 URB 将根据 15-20 年的随访数据确定尿砷水平持续偏高（≥200 µg/g 肌酐）的 HEALS 参与者。 干预 1 和干预 2 组将根据基因型（即 低效和高效的砷代谢者，分别），允许选择组是准随机的（基于遗传基因型）。 对照组将从 HEALS 参与者中随机选择。 在初次接触时（时间 1），Araihazar 的 URB 归档工作人员将从所有参与者那里获取尿液样本。 将向干预组和对照组提供标准的信息干预，提醒他们接触砷的影响和减少接触的策略。 还将向干预组提供有关新陈代谢效率的信息（即他们的遗传结果）。 干预开始后六个月（时间2），将再次测量干预组和对照组的尿砷水平。

持续时间 每个参与者的数据收集期为 6 个月。 研究的初始化将是时间 1，此时将获得第一个尿液样本，6 个月后（时间 2）URB 研究人员将跟进参与者以获得本研究的最后一个尿液样本。 鉴于数据收集将在参与者之间交错进行，所有尿液样本的收集预计需要 1 年时间。 测量这些样品中的砷需要 6 个月，下游数据分析还需要 6 个月。 因此，一旦数据收集开始，研究人员预计这项研究需要大约 2 年的时间。

地点 生物样本和问卷数据的收集将在孟加拉国的 Araihazar 进行。 URB 在该地区设有当地办事处。 砷测量将在芝加哥的伊利诺伊大学进行。 数据分析将在芝加哥大学进行。

方法：

研究人群和参与者选择：所有参与者都将从孟加拉国 Araihazar 的砷健康影响纵向研究 (HEALS) 中招募，该研究有超过 20,000 名参与者。 HEALS 是一项前瞻性研究，研究对象是孟加拉国首都达卡以东农村地区 Araihazar 的一组成年人，他们通过饮用水接触砷后的健康结果与此相关。 受过培训的研究医师进行了面对面访谈、临床评估（包括皮肤损伤的确定）以及基线尿液收集和随访（每 2 年一次）。 还在基线时从参与者那里采集了血样。

实验对象的类型和数量：对于本研究，Uchicago Research Bangladesh (URB) 研究人员将努力从既定的 HEALS 队列研究中确定符合纳入和排除标准的患者，在此期间，URB 工作人员将获得知情同意。 该研究的纳入标准是根据 15-20 年的随访数据，尿砷水平持续偏高（≥ 200 µg/g 肌酐）的 HEALS 队列成员（18-70 岁）和具有以下相关遗传信息的参与者AS3MT 变体将它们归类为低效或高效的砷代谢者。 这项研究的排除标准是缺少基线尿样以及缺少最新后续尿样的 HEALS 成员。 总共将有 300 名受试者入组，干预组 100 名，干预组 100 名，对照组 100 名。 研究人员将收集每位参与者的尿液样本，以评估当前的砷暴露水平。 尿样将被运往芝加哥大学。 有关每个 HEALS 参与者的油井使用情况的信息将在基线时更新。

慢代谢者与快代谢者的遗传信息和分类：无机砷一旦被消耗，就会转化为单甲基化和二甲基化 (DMA) 形式。 DMA 表示为尿砷的百分比，是砷代谢效率 (AME) 的量度。 10q24.32 的常见变异 含有砷甲基转移酶 (AS3MT) 基因的区域与 AME 相关。 此外，甲氨基转移酶环化脱氨酶 (FTCD) 基因的遗传变异与 AME 相关。 FTCD 对于组氨酸的分解代谢至关重要，组氨酸是一种产生可进入单碳/叶酸循环的单碳单元的过程，为砷代谢提供甲基。 在 HEALS 队列中，FTCD 和 AS3MT 中的这些遗传变异共同解释了约 10% 的 DMA% 变异，并对砷中毒风险（即 砷引起的皮肤损伤）。 这些遗传的遗传变异将用于本研究，以将参与者分类为有效或无效的砷代谢者。

干预（接收有关砷的信息）：在这项研究中，干预组和对照组将接受标准的信息干预，提醒他们接触砷的影响以及可以实施以减少接触的潜在策略。 此外，干预组将收到有关其遗传结果的信息，这些信息可告知他们砷代谢效率。 干预小组将通过适合外行听众的资料单接收此信息。 该资料单将包含有关砷代谢及其在去除体内砷中的作用的信息。 资料单将描述由于影响砷代谢的基因的遗传差异，在从体​​内去除砷的效率方面个体之间如何存在差异。 资料单将新陈代谢速度与毒性风险联系起来。 换句话说，与其他人相比，较慢的代谢者从体内清除砷的速度较慢，而与其他人相比，快速代谢者从体内清除砷的速度更快。 这导致砷中毒的风险增加，正常砷代谢者以平均速率从体内清除砷，而快速砷代谢者比大多数其他人更快地从体内清除砷，从而降低毒性风险。 最后，资料单将告知干预组的参与者，根据他们的基因，他们已被确定为砷的慢/快代谢者。 此信息将由 URB 工作人员提供给参与者，研究访问期间将有一名研究医师在场，他将能够解决参与者的其他问题和疑虑。 对照组将不会收到有关其砷代谢效率的遗传结果信息。

砷评估和尿液样本：尿液样本将由 URB 研究人员在时间 1（初次接触）和时间 2（干预开始后六个月）获取。 研究人员计划评估所有招募参与者的尿液样本中的砷暴露量。 先前的研究表明水砷水平与尿砷之间存在高度相关性。 尿砷将在 UIC（伊利诺伊大学芝加哥分校）的 CACHET（芝加哥健康与环境中心）生物标志物核心设施中使用电感耦合等离子体质谱法 (ICPMS) 进行测量。

问卷调查：所有参与者都将接受一份遗传理解问卷调查。 遗传信息对研究中的所有参与者提出了挑战，尤其是那些遗传素养较低和边缘的人。 低遗传理解力可能是参与者理解遗传结果信息返回效用的障碍，因此，研究者将通过使用问卷测量遗传易感性知识来测量遗传理解力。 该问卷将由 URB 工作人员按照结构化协议口头向研究参与者进行管理。 该问卷是通过从以前的问卷中选择问题来创建的，这些问卷测量一般人群的遗传知识，以及从以前用于该人群的问卷中创建理解问题，该问卷称为 IRB18-1331 的结果返回（遗传）问卷。

干预组的参与者还将收到一份调查问卷，以衡量因接受 ROR 而产生的任何心理压力。 重要的是要了解在各种环境中接受基因组测试结果的患者的心理后果，因此，研究人员将通过使用关于基因组测试结果的感受 (FACToR) 问卷来测量心理压力，该问卷旨在衡量在各种条件下接受基因组测试结果的心理影响。

此外，参与者在 HEALS 队列研究的基线时将井水确定为主要饮用水源，研究人员将跟进这个问题以获得最新信息。

潜在风险和益处：参与本研究的身体风险不会超过最低限度。 调查人员要求获得所有参与者的尿液样本和问卷数据。 虽然这项研究只是最小的身体风险/伤害，但研究人员将采取许多预防措施来保护机密。

此外，干预组中的个体可能存在一些耻辱感或压力风险，他们被确定为缓慢的砷代谢者，然而，这被通过知识获得的潜在健康益处所抵消。 根据健康信念模型，如果遗传风险信息改变了个体对砷中毒的感知易感性，那么采取健康行为的可能性可能会发生变化。 因此，对于在 HEALS 队列的 15-20 年随访数据中由于尿砷水平较高而处于较高砷中毒风险的这项特定研究的参与者，获得有关砷代谢较慢的信息可能另外如果生活方式改变增加了个人的风险认知，从而通过这种益处抵消了潜在风险，那么就会激励生活方式的改变。 此外，HEALS 研究的 200 名参与者中的一部分先前曾被问及是否愿意接收有关砷代谢效率的遗传信息，100% 的受访参与者表示他们想要此信息。

安全监测：本研究不涉及身体风险。 干预本质上是信息性的，发生在一个时间点（即基线访问）。 如果个人想要与医疗保健专业人员进一步讨论收到的遗传信息，将向所有参与者提供 HEALS 研究医师的联系电话。 此外，所有 HEALS 参与者都可以通过当地的 HEALS 诊所获得免费的初级保健，如果参与者对参与本研究期间收到的砷相关信息有任何健康问题。

获得和记录知情同意的程序：对于本研究，Uchicago Research Bangladesh (URB) 研究人员将努力从既定的 HEALS 队列研究中确定符合纳入和排除标准的患者，在此期间，URB 工作人员将获得知情同意。

保密性：虽然这项研究只是最小的身体风险/伤害，但研究人员将采取许多预防措施来保护机密性。 该研究不涉及可识别信息的收集，URB 研究人员将为所有参与者数据和样本分配一个编码的唯一研究 ID。 研究人员将确保对所有样本进行编码，并在芝加哥大学公共卫生研究系 (PHS) 的受密码保护的安全服务器上保护、存储和分析所有数据。