Restituzione di risultati genetici sulla suscettibilità all'arsenico

Riassunto: Negli ultimi anni, la restituzione dei risultati genetici ai partecipanti alla ricerca è diventata un argomento di dibattito, con un crescente consenso sul fatto che i ricercatori dovrebbero offrire di restituire scoperte accidentali e risultati della ricerca ai partecipanti. La ricerca e i dibattiti sul ritorno dei risultati (ROR) si sono svolti principalmente nei paesi ad alto reddito. Meno attenzione è stata prestata al ROR nei paesi con risorse inferiori. I ricercatori propongono di esaminare l'impatto del ROR sui cambiamenti comportamentali correlati alla riduzione dell'esposizione all'arsenico all'interno della coorte The Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) (IRB18-1331). Questo studio di coorte si trova ad Araihazar, in Bangladesh, un'area rurale del Bangladesh con una sostanziale esposizione all'arsenico attraverso l'acqua potabile naturalmente contaminata proveniente dai pozzi locali. In questa coorte, i ricercatori dispongono di dati sui partecipanti sulla variazione genetica ereditaria nota per influire sull'efficienza del metabolismo dell'arsenico e sul rischio di tossicità da arsenico. Questi dati genetici ci consentono di identificare i partecipanti che sono inefficienti (vs. efficienti) metabolizzatori dell'arsenico. I ricercatori hanno precedentemente intervistato 200 partecipanti a HEALS in merito al loro atteggiamento nei confronti della ricezione di informazioni sulla loro suscettibilità genetica alla tossicità dell'arsenico e il 100% dei partecipanti ha indicato di voler ricevere queste informazioni. I ricercatori stanno proponendo uno studio in cui arruolano adulti che hanno avuto livelli di arsenico nelle urine costantemente elevati (≥200 µg/g di creatinina) sulla base di 15-20 anni di dati di follow-up. I 2 gruppi di intervento (n=200) saranno selezionati in base al genotipo (es. metabolizzatori dell'arsenico inefficienti ed efficienti, rispettivamente), consentendo la selezione dei gruppi in modo quasi casuale (basata su genotipi ereditari). Il gruppo di controllo (n = 100), sarà selezionato a caso tra i partecipanti HEALS che hanno avuto livelli di arsenico nelle urine costantemente elevati. L'intervento sarà composto da tre bracci: 2 gruppi di intervento (n=200) e 1 gruppo di controllo (n=100). Il braccio di intervento sarà composto da due gruppi; intervento 1 e intervento 2. I partecipanti al gruppo di intervento 1 saranno selezionati in base all'essere inefficienti metabolizzatori dell'arsenico, mentre i partecipanti al gruppo di intervento 2 saranno selezionati in base all'essere efficienti metabolizzatori dell'arsenico. Il gruppo di controllo sarà costituito da un campione casuale di partecipanti a HEALS. Un intervento informativo standard sarà fornito sia ai gruppi di intervento che a quelli di controllo, ricordando loro gli effetti dell'esposizione all'arsenico e le strategie per ridurne l'esposizione. Ai gruppi di intervento verranno inoltre offerte informazioni sulla loro efficienza del metabolismo dell'arsenico (vale a dire, i loro risultati genetici indicano che sono metabolizzatori inefficienti/efficienti e a rischio aumentato/diminuito di tossicità da arsenico). Sei mesi dopo l'intervento, verranno misurati i livelli di arsenico nelle urine di tutti i gruppi. I ricercatori ipotizzano che il gruppo di intervento 1 (metabolizzatori inefficienti dell'arsenico) avrà una diminuzione maggiore dei livelli di arsenico nelle urine rispetto al gruppo di controllo. Gli investigatori ipotizzano che il gruppo di intervento 2 avrà livelli di arsenico nelle urine che differiscono dal gruppo di intervento 1

Obiettivi specifici:

Obiettivo 1. Iscrivere individui esposti all'arsenico a uno studio di intervento per valutare l'impatto della restituzione di informazioni sulla suscettibilità genetica sui livelli di esposizione all'arsenico. Per raggiungere questo obiettivo, gli investigatori recluteranno prima partecipanti HEALS (residenti ad Araihazar, Bangladesh) con un'esposizione all'arsenico costantemente elevata (sulla base di> 15 anni di dati sull'esposizione). Utilizzando le informazioni genetiche per eseguire la quasi-randomizzazione, i ricercatori assegneranno quindi metabolizzatori a bassa efficienza al braccio di intervento 1 e metabolizzatori ad alta efficienza al braccio di intervento 2 (restituzione dei risultati genetici + informazioni sulla riduzione dell'esposizione) e al braccio di controllo (riduzione dell'esposizione solo informazioni).

Obiettivo 2. Per valutare l'impatto dell'intervento ROR sui livelli di esposizione all'arsenico, i ricercatori raccoglieranno campioni di urina 6 mesi dopo l'intervento e confronteranno i livelli di arsenico con i livelli di arsenico valutati nelle urine al basale. Gli investigatori testeranno l'associazione tra i bracci di intervento e il cambiamento nei livelli di arsenico tra il basale e il follow-up.

Contesto La restituzione dei risultati genetici ai partecipanti alla ricerca è diventata un argomento di dibattito negli ultimi anni, in parte a causa della crescente disponibilità di dati di sequenziamento e genotipizzazione dell'intero genoma e di una migliore comprensione delle cause genetiche della malattia. I dati di sequenziamento dell'intero genoma possono contenere informazioni rilevanti per l'assistenza sanitaria di un partecipante alla ricerca, sebbene non necessariamente rilevanti per le domande di ricerca; questo è stato definito "scoperte accidentali". C'è un crescente consenso sul fatto che i ricercatori dovrebbero offrire di restituire tali scoperte accidentali ai partecipanti alla ricerca. Gruppi come l'American College of Medical Genetics (ACMG) hanno fornito raccomandazioni su quali geni e varianti dovrebbero essere considerati "rilevanti dal punto di vista medico e offerti ai partecipanti come parte dei risultati incidentali. C'è anche una tendenza tra ricercatori e finanziatori a rendere liberamente disponibili i dati genetici dei partecipanti alla ricerca qualora i partecipanti volessero accedervi. Questi tipi di dati potrebbero essere risultati di ricerca specifici (ovvero, le varianti genetiche specifiche in fase di studio per soddisfare gli obiettivi di un progetto di ricerca) o misure dell'intero genoma della variazione genetica (potenzialmente comunicate come stime poligeniche del rischio per una malattia specifica o come interpretazione dell'ascendenza genetica dei partecipanti). È stato suggerito che fornire ai partecipanti i loro risultati genetici è un modo con cui i ricercatori possono dimostrare rispetto per i partecipanti e migliorare il coinvolgimento dei partecipanti nella ricerca.

Panoramica dello studio Gli obiettivi primari di questo studio sono testare la fattibilità ei vantaggi della restituzione dei risultati genetici a una popolazione in un ambiente rurale e con poche risorse. Per raggiungere gli obiettivi specifici, i ricercatori utilizzeranno i dati della coorte HEALS da cui hanno precedentemente ottenuto informazioni sull'esposizione all'arsenico e informazioni genomiche da adulti del Bangladesh (età 18-70). I partecipanti all'interno di questa coorte saranno idonei per questo studio di intervento se hanno avuto livelli di arsenico nelle urine costantemente elevati durante il periodo di follow-up (15-20 anni di informazioni). Le informazioni e le conoscenze acquisite da questo studio sono fondamentali per far progredire la comprensione dei potenziali benefici della restituzione di risultati genetici all'interno di un ambiente con risorse limitate.

I ricercatori collaboreranno con UChicago Research Bangladesh (URB) per arruolare individui della coorte HEALS ad Araihazar, Bangaldesh. URB identificherà i partecipanti a HEALS che hanno avuto livelli costantemente elevati di arsenico nelle urine (≥200 µg/g di creatinina) sulla base di 15-20 anni di dati di follow-up. I gruppi di intervento 1 e intervento 2 saranno selezionati in base al genotipo (ad es. metabolizzatori dell'arsenico inefficienti ed efficienti, rispettivamente), consentendo la selezione dei gruppi in modo quasi casuale (basata su genotipi ereditari). Il gruppo di controllo sarà selezionato in modo casuale dai partecipanti HEALS. Al contatto iniziale (tempo 1), il personale dell'archivio URB ad Araihazar otterrà campioni di urina da tutti i partecipanti. Verrà fornito un intervento informativo standard ai gruppi di intervento e di controllo, ricordando loro gli effetti dell'esposizione all'arsenico e le strategie per ridurre la loro esposizione. Ai gruppi di intervento verranno inoltre offerte informazioni sull'efficienza del metabolismo (ovvero i loro risultati genetici). Sei mesi dopo l'inizio dell'intervento (Tempo 2), i livelli di arsenico nelle urine di entrambi i gruppi di intervento e di controllo saranno nuovamente misurati.

Durata La durata del periodo di raccolta dei dati per ciascun partecipante sarà di 6 mesi. L'inizializzazione dello studio sarà Tempo 1, in cui verrà ottenuto il primo campione di urina, 6 mesi dopo (Tempo 2) i ricercatori URB seguiranno i partecipanti per ottenere l'ultimo campione di urina per questo studio. Dato che la raccolta dei dati sarà scaglionata tra i partecipanti, la raccolta di tutti i campioni di urina dovrebbe richiedere 1 anno. La misurazione dell'arsenico in quei campioni richiederà 6 mesi e le analisi a valle dei dati richiederanno altri 6 mesi. Quindi gli investigatori si aspettano ~ 2 anni per questo studio una volta iniziata la raccolta dei dati.

Luogo La raccolta dei campioni biologici e dei dati del questionario si svolgerà ad Araihazar, in Bangladesh. L'URB ha uffici locali in quest'area. La misurazione dell'arsenico avverrà presso l'Università dell'Illinois a Chicago. Le analisi dei dati avverranno presso l'Università di Chicago.

Metodologia:

Popolazione dello studio e selezione dei partecipanti: tutti i partecipanti saranno reclutati dallo studio sugli effetti sulla salute dell'arsenico longitudinale (HEALS) ad Araihazar, in Bangladesh, uno studio che conta> 20.000 partecipanti. HEALS è uno studio prospettico sugli esiti sulla salute associati all'esposizione all'arsenico attraverso l'acqua potabile in una coorte di adulti ad Araihazar, in Bangladesh, un'area rurale a est della capitale, Dhaka. Il medico esperto dello studio ha condotto interviste di persona, valutazioni cliniche (compreso l'accertamento di lesioni cutanee) e raccolta delle urine al basale e alle visite di follow-up (ogni 2 anni). I campioni di sangue sono stati raccolti anche dai partecipanti al basale.

Tipo e numero di soggetti sperimentali: per questo studio, il personale dello studio Uchicago Research Bangladesh (URB) lavorerà per identificare i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione dallo studio di coorte HEALS stabilito durante il quale il personale URB otterrà il consenso informato. I criteri di inclusione per lo studio sono i membri della coorte HEALS (età 18-70) che hanno avuto livelli di arsenico nelle urine costantemente elevati (≥ 200 µg/g di creatinina) sulla base di 15-20 anni di dati di follow-up e i partecipanti che hanno informazioni genetiche riguardanti la variante AS3MT che li classifica come metabolizzatori di arsenico inefficienti o efficienti. I criteri di esclusione per questo studio sarebbero i membri HEALS a cui mancano i campioni di urina di base e quelli a cui mancano gli ultimi campioni di urina di follow-up. Ci saranno un totale di 300 soggetti iscritti, 100 per il gruppo di intervento 1, 100 per il gruppo di intervento 2 e 100 per il gruppo di controllo. Gli investigatori raccoglieranno campioni di urina da ciascun partecipante per valutare gli attuali livelli di esposizione all'arsenico. I campioni di urina saranno spediti all'Università di Chicago. Le informazioni relative all'utilizzo del pozzo di ogni partecipante HEALS verranno aggiornate al basale.

Informazioni genetiche e classificazione dei metabolizzatori lenti e veloci: una volta consumato, l'arsenico inorganico viene convertito in forme mono- e di-metilate (DMA). Il DMA, espresso come percentuale di arsenico urinario, è una misura dell'efficienza del metabolismo dell'arsenico (AME). Variazione comune nel 10q24.32 regione, contenente il gene dell'arsenico metiltransferasi (AS3MT), è associata all'AME. Inoltre, una variante genetica nel gene della formiminotransferse ciclodeaminasi (FTCD) è associata all'AME. FTCD è fondamentale per il catabolismo dell'istidina, un processo che genera unità di un carbonio che possono entrare nel ciclo di un carbonio/folato, che fornisce gruppi metilici per il metabolismo dell'arsenico. Nella coorte HEALS, queste varianti genetiche in FTCD e AS3MT insieme spiegano circa il 10% della variazione in DMA% e hanno chiari effetti sul rischio di tossicità da arsenico (es. lesioni cutanee indotte dall'arsenico). Queste varianti genetiche ereditate saranno utilizzate nel presente studio per classificare i partecipanti come metabolizzatori di arsenico efficienti o inefficienti.

Intervento (ricezione di informazioni sull'arsenico): in questo studio, i gruppi di intervento e di controllo riceveranno un intervento informativo standard che ricorderà loro gli effetti dell'esposizione all'arsenico e le potenziali strategie che possono essere implementate per ridurre la loro esposizione. Inoltre, i gruppi di intervento riceveranno informazioni sui loro risultati genetici che li informeranno dell'efficienza del loro metabolismo dell'arsenico. I gruppi di intervento riceveranno queste informazioni attraverso una scheda informativa adatta a un pubblico laico. La scheda informativa conterrà informazioni sul metabolismo dell'arsenico e sul suo ruolo nella rimozione dell'arsenico dal corpo. La scheda informativa descriverà come vi sia variabilità tra gli individui rispetto all'efficienza con cui l'arsenico viene rimosso dal corpo, a causa di differenze ereditarie nei geni che influenzano il metabolismo dell'arsenico. La scheda informativa collegherà la velocità del metabolismo con il rischio di tossicità. In altre parole, i metabolizzatori più lenti rimuovono l'arsenico più lentamente dal corpo rispetto ad altri mentre i metabolizzatori veloci rimuovono l'arsenico più velocemente dal corpo rispetto ad altri. Ciò porta ad un aumento del rischio di tossicità da arsenico, il normale metabolizzatore dell'arsenico rimuove l'arsenico dal corpo a una velocità media e i metabolizzatori veloci dell'arsenico rimuovono l'arsenico dal corpo più velocemente della maggior parte delle altre persone, il che porta a una riduzione del rischio di tossicità. Infine, la scheda informativa informerà i partecipanti ai gruppi di intervento che sono stati identificati come un metabolizzatore lento/veloce dell'arsenico in base ai loro geni. Queste informazioni saranno fornite ai partecipanti dal personale dell'URB, con un medico dello studio disponibile durante la visita dello studio che sarà in grado di rispondere a ulteriori domande e preoccupazioni del partecipante. Il gruppo di controllo non riceverà le informazioni relative ai risultati genetici che li informano della loro efficienza del metabolismo dell'arsenico.

Valutazione dell'arsenico e campione di urina: i campioni di urina saranno ottenuti dal personale dello studio URB al tempo 1 (contatto iniziale) e al tempo 2 (sei mesi dopo l'inizio dell'intervento). Gli investigatori intendono valutare l'esposizione all'arsenico dai campioni di urina di tutti i partecipanti reclutati. Studi precedenti hanno dimostrato un'elevata correlazione tra i livelli di arsenico nell'acqua e l'arsenico urinario. L'arsenico urinario sarà misurato utilizzando la spettrometria di massa al plasma accoppiato induttivamente (ICPMS) presso la struttura centrale dei biomarcatori CACHET (The Chicago Center for Health and Environment) presso l'UIC (Università dell'Illinois a Chicago).

Questionari: tutti i partecipanti saranno sottoposti a un questionario di comprensione genetica. Le informazioni genetiche presentano sfide a tutti i partecipanti agli studi, ma soprattutto a quelli con un'alfabetizzazione genetica bassa e marginale. La bassa comprensione genetica può essere una barriera per i partecipanti per comprendere l'utilità del ritorno delle informazioni sui risultati genetici, pertanto, gli investigatori misureranno la comprensione genetica attraverso l'uso del questionario la misura della conoscenza della suscettibilità genetica. Questo questionario sarà somministrato oralmente ai partecipanti allo studio dal personale URB che seguirà protocolli strutturati. Questo questionario è stato creato selezionando domande da questionari precedenti che misurano la conoscenza genetica nella popolazione generale e creando domande di comprensione da un questionario precedente utilizzato su questa popolazione chiamato Questionario sul ritorno dei risultati (genetico) da IRB18-1331.

Ai partecipanti ai bracci di intervento verrà inoltre fornito un questionario per misurare qualsiasi stress psicologico dovuto alla ricezione di ROR. È importante comprendere le conseguenze psicologiche per i pazienti che ricevono i risultati dei test genomici in una varietà di contesti, pertanto, i ricercatori misureranno lo stress psicologico attraverso l'uso del questionario Feelings About GenomiC Testing Results (FACToR), che è stato progettato per misurare il impatto psicologico della ricezione dei risultati dei test genomici in un'ampia gamma di condizioni.

Inoltre, i partecipanti hanno identificato l'acqua del pozzo utilizzata come fonte primaria di acqua potabile al basale nello studio di coorte HEALS, i ricercatori seguiranno questa domanda per avere le informazioni più aggiornate.

Potenziali rischi e benefici: non c'è più di un rischio fisico minimo per partecipare a questo studio. Gli investigatori chiedono di ottenere campioni di urina e dati del questionario da tutti i partecipanti. Sebbene lo studio non sia altro che un rischio/danno fisico minimo, gli investigatori avranno numerose precauzioni per proteggere la riservatezza.

Inoltre, potrebbe esserci qualche rischio di stigma o stress per gli individui nel braccio di intervento, che sono identificati come metabolizzatori lenti dell'arsenico, tuttavia, questo è compensato dal potenziale beneficio per la salute ottenuto attraverso la conoscenza. Secondo il modello delle convinzioni sulla salute, se le informazioni sul rischio genetico modificano la suscettibilità percepita di un individuo alle tossicità dell'arsenico, la probabilità di adottare comportamenti salutari può cambiare. Pertanto, per i partecipanti a questo studio specifico che sono a più alto rischio di tossicità da arsenico a causa di livelli più elevati di arsenico nelle urine durante i 15-20 anni di dati di follow-up nella coorte HEALS, ottenere informazioni sull'essere metabolizzatori più lenti dell'arsenico può inoltre motivare la modifica dello stile di vita se aumenta la percezione del rischio di un individuo, compensando così il rischio potenziale attraverso questo beneficio. Inoltre, a un sottogruppo di 200 partecipanti allo studio HEALS è stato precedentemente chiesto se desiderava ricevere le proprie informazioni genetiche sull'efficienza del metabolismo dell'arsenico, il 100% dei partecipanti intervistati ha dichiarato di volere queste informazioni.

Monitoraggio della sicurezza: questo studio non comporta rischi fisici. L'intervento è di natura informativa e si verifica in un singolo momento (ovvero la visita di riferimento). Se le persone desiderano discutere ulteriormente le informazioni genetiche ricevute con un operatore sanitario, a tutti i partecipanti verrà fornito un numero di contatto per un medico dello studio HEALS. Inoltre, tutti i partecipanti a HEALS possono accedere all'assistenza sanitaria primaria gratuita attraverso la clinica HEALS locale, nel caso in cui i partecipanti abbiano problemi di salute legati alle informazioni relative all'arsenico ricevute durante la partecipazione a questo studio.

Procedura per ottenere e registrare il consenso informato: per questo studio, il personale dello studio Uchicago Research Bangladesh (URB) lavorerà per identificare i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione dallo studio di coorte HEALS stabilito durante il quale il personale URB otterrà il consenso informato.

Riservatezza: sebbene lo studio non sia altro che un rischio/danno fisico minimo, gli investigatori avranno numerose precauzioni per proteggere la riservatezza. Lo studio non prevede la raccolta di informazioni identificabili e il personale dello studio URB assegnerà un ID di studio univoco codificato a tutti i dati e campioni dei partecipanti. Gli investigatori assicureranno che tutti i campioni siano codificati e che tutti i dati siano protetti, archiviati e analizzati su server sicuri protetti da password nel Dipartimento di studi sulla salute pubblica (PHS) dell'Università di Chicago.