Retour des résultats génétiques sur la sensibilité à l'arsenic

Résumé : Au cours des dernières années, le retour des résultats génétiques aux participants à la recherche est devenu un sujet de débat, avec un consensus croissant selon lequel les chercheurs devraient proposer de retourner les découvertes fortuites et les résultats de la recherche aux participants. Les recherches et les débats entourant le retour des résultats (ROR) ont principalement eu lieu dans les pays à revenu élevé. Moins d'attention a été accordée au ROR dans les pays à faibles ressources. Les chercheurs proposent d'examiner l'impact du ROR sur les changements de comportement liés à la réduction de l'exposition à l'arsenic au sein de la cohorte HEALS (The Health Effects of Arsenic Longitudinal Study) (IRB18-1331). Cette étude de cohorte est située à Araihazar, au Bangladesh, une zone rurale du Bangladesh fortement exposée à l'arsenic par l'eau potable naturellement contaminée provenant de puits locaux. Dans cette cohorte, les chercheurs disposent de données sur les participants sur la variation génétique héréditaire connue pour avoir un impact sur l'efficacité du métabolisme de l'arsenic et le risque de toxicité de l'arsenic. Ces données génétiques permettent d'identifier les participants inefficaces (vs. efficaces) métaboliseurs de l'arsenic. Les enquêteurs ont précédemment interrogé 200 participants HEALS sur leurs attitudes à l'égard de la réception d'informations sur leur susceptibilité génétique à la toxicité de l'arsenic, et 100 % des participants ont indiqué qu'ils souhaitaient recevoir ces informations. Les chercheurs proposent une étude dans laquelle ils recrutent des adultes qui ont eu des niveaux d'arsenic urinaire constamment élevés (≥ 200 µg/g de créatinine) sur la base de 15 à 20 ans de données de suivi. Les 2 groupes d'intervention (n = 200) seront sélectionnés en fonction du génotype (c'est-à-dire métaboliseurs d'arsenic inefficaces et efficaces, respectivement), permettant une sélection quasi aléatoire des groupes (basée sur les génotypes hérités). Le groupe témoin (n = 100) sera sélectionné au hasard parmi les participants HEALS qui ont eu des niveaux d'arsenic urinaire constamment élevés. L'intervention consistera en trois bras : 2 groupes d'intervention (n=200) et 1 groupe témoin (n=100). Le bras d'intervention sera composé de deux groupes ; intervention 1 et intervention 2. Les participants du groupe d'intervention 1 seront sélectionnés sur la base d'être des métaboliseurs inefficaces de l'arsenic, tandis que les participants du groupe d'intervention 2 seront sélectionnés sur la base d'être des métaboliseurs efficaces de l'arsenic. Le groupe de contrôle sera composé d'un échantillon aléatoire de participants HEALS. Une intervention d'information standard sera fournie aux groupes d'intervention et de contrôle, leur rappelant les effets de l'exposition à l'arsenic et les stratégies pour réduire leur exposition. Les groupes d'intervention recevront en outre des informations sur l'efficacité de leur métabolisme de l'arsenic (c'est-à-dire leurs résultats génétiques indiquant qu'ils sont des métaboliseurs inefficaces/efficaces et qu'ils présentent un risque accru/diminué de toxicité de l'arsenic). Six mois après l'intervention, les niveaux d'arsenic urinaire de tous les groupes seront mesurés. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que le groupe d'intervention 1 (métaboliseurs inefficaces de l'arsenic) aura une diminution plus importante des niveaux d'arsenic dans l'urine par rapport au groupe témoin. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que le groupe d'intervention 2 aura des niveaux d'arsenic urinaire différents du groupe d'intervention 1

Objectifs spécifiques :

Objectif 1. Inscrire des personnes exposées à l'arsenic à une étude d'intervention pour évaluer l'impact du retour d'informations sur la susceptibilité génétique sur les niveaux d'exposition à l'arsenic. Pour atteindre cet objectif, les enquêteurs recruteront d'abord des participants HEALS (résidant à Araihazar, Bangladesh) avec une exposition constamment élevée à l'arsenic (sur la base de plus de 15 ans de données d'exposition). En utilisant l'information génétique pour effectuer une quasi-randomisation, les chercheurs attribueront ensuite des métaboliseurs à faible efficacité au bras d'intervention 1 et des métaboliseurs à haut rendement au bras d'intervention 2 (retour des résultats génétiques + informations sur la réduction de l'exposition) et au bras témoin (réduction de l'exposition information seulement).

Objectif 2. Pour évaluer l'impact de l'intervention ROR sur les niveaux d'exposition à l'arsenic, les enquêteurs prélèveront des échantillons d'urine 6 mois après l'intervention et compareront les niveaux d'arsenic aux niveaux d'arsenic évalués dans l'urine au départ. Les enquêteurs testeront l'association entre les bras d'intervention et le changement des niveaux d'arsenic entre la ligne de base et le suivi.

Contexte La transmission des résultats génétiques aux participants à la recherche est devenue un sujet de débat ces dernières années, en partie en raison de la disponibilité croissante de données de génotypage et de séquençage du génome entier et d'une meilleure compréhension des causes génétiques de la maladie. Les données de séquençage du génome entier peuvent contenir des informations pertinentes pour les soins de santé d'un participant à la recherche, mais pas nécessairement pertinentes pour les questions de recherche ; cela a été appelé "découvertes fortuites". Il existe un consensus croissant sur le fait que les chercheurs devraient proposer de rendre ces découvertes fortuites aux participants à la recherche. Des groupes tels que l'American College of Medical Genetics (ACMG) ont fourni des recommandations concernant les gènes et les variants qui devraient être considérés comme " médicalement pertinents et proposés aux participants dans le cadre des découvertes fortuites. Il y a aussi une tendance parmi les chercheurs et les bailleurs de fonds à mettre gratuitement à leur disposition les données génétiques des participants à la recherche si les participants souhaitent y accéder. Ces types de données pourraient être des résultats de recherche spécifiques (c. interprétation de l'ascendance génétique des participants). Il a été suggéré que fournir aux participants leurs résultats génétiques est un moyen par lequel les chercheurs peuvent démontrer du respect pour les participants et renforcer l'engagement des participants dans la recherche.

Aperçu de l'étude Les principaux objectifs de cette étude sont de tester la faisabilité et les avantages de la transmission des résultats génétiques à une population dans un milieu rural à faibles ressources. Pour atteindre les objectifs spécifiques, les chercheurs utiliseront les données de la cohorte HEALS à partir de laquelle ils ont précédemment obtenu des informations concernant l'exposition à l'arsenic ainsi que des informations génomiques d'adultes bangladais (18-70 ans). Les participants de cette cohorte seront éligibles pour cette étude d'intervention s'ils ont eu des niveaux d'arsenic urinaire constamment élevés tout au long de la période de suivi (15 à 20 ans d'informations). Les informations et les connaissances acquises grâce à cette étude sont essentielles pour faire progresser la compréhension des avantages potentiels du retour des résultats génétiques dans un contexte de faibles ressources.

Les enquêteurs collaboreront avec UChicago Research Bangladesh (URB) pour recruter des individus de la cohorte HEALS à Araihazar, Bangaldesh. URB identifiera les participants HEALS qui ont eu des niveaux d'arsenic urinaire constamment élevés (≥ 200 µg/g de créatinine) sur la base de 15 à 20 ans de données de suivi. Les groupes d'intervention 1 et d'intervention 2 seront sélectionnés en fonction du génotype (c.-à-d. métaboliseurs d'arsenic inefficaces et efficaces, respectivement), permettant une sélection quasi aléatoire des groupes (basée sur les génotypes hérités). Le groupe de contrôle sera sélectionné au hasard parmi les participants HEALS. Au premier contact (temps 1), le personnel de l'URB à Araihazar obtiendra des échantillons d'urine de tous les participants. Une intervention d'information standard sera fournie aux groupes d'intervention et de contrôle, leur rappelant les effets de l'exposition à l'arsenic et les stratégies pour réduire leur exposition. Les groupes d'intervention recevront en outre des informations sur l'efficacité du métabolisme (c'est-à-dire leurs résultats génétiques). Six mois après le début de l'intervention (temps 2), les niveaux d'arsenic dans l'urine des groupes d'intervention et de contrôle seront à nouveau mesurés.

Durée La durée de la période de collecte des données pour chaque participant sera de 6 mois. L'initialisation de l'étude sera le temps 1, au cours duquel le premier échantillon d'urine sera obtenu, 6 mois plus tard (temps 2), les chercheurs de l'URB assureront le suivi des participants pour obtenir le dernier échantillon d'urine pour cette étude. Étant donné que la collecte de données sera échelonnée entre les participants, la collecte de tous les échantillons d'urine devrait prendre 1 an. La mesure de l'arsenic dans ces échantillons prendra 6 mois, et les analyses en aval des données prendront encore 6 mois. Les enquêteurs prévoient donc environ 2 ans pour cette étude une fois la collecte des données commencée.

Emplacement La collecte des échantillons biologiques et des données du questionnaire aura lieu à Araihazar, au Bangladesh. L'URB a des bureaux locaux dans ce domaine. La mesure de l'arsenic aura lieu à l'Université de l'Illinois à Chicago. Les analyses de données auront lieu à l'Université de Chicago.

Méthodologie:

Population de l'étude et sélection des participants : tous les participants seront recrutés dans le cadre de l'étude longitudinale sur les effets de l'arsenic sur la santé (HEALS) à Araihazar, au Bangladesh, une étude qui compte plus de 20 000 participants. HEALS est une étude prospective des résultats de santé associés à l'exposition à l'arsenic par l'eau potable dans une cohorte d'adultes à Araihazar, au Bangladesh, une zone rurale à l'est de la capitale, Dhaka. Un médecin formé à l'étude a mené des entretiens en personne, des évaluations cliniques (y compris la détermination des lésions cutanées) et la collecte d'urine lors des visites de référence et de suivi (tous les 2 ans). Des échantillons de sang ont également été prélevés sur les participants au départ.

Type et nombre de sujets expérimentaux : pour cette étude, le personnel de l'étude d'Uchicago Research Bangladesh (URB) s'efforcera d'identifier les patients qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude de cohorte HEALS établie au cours de laquelle le personnel de l'URB obtiendra un consentement éclairé. Les critères d'inclusion pour l'étude sont les membres de la cohorte HEALS (âgés de 18 à 70 ans) qui ont eu des niveaux élevés d'arsenic dans l'urine (≥ 200 µg/g de créatinine) sur la base de 15 à 20 ans de données de suivi et les participants qui ont des informations génétiques concernant la variante AS3MT qui les classe comme étant un métaboliseur d'arsenic inefficace ou efficace. Les critères d'exclusion pour cette étude seraient les membres HEALS qui manquent des échantillons d'urine de base ainsi que ceux qui manquent les derniers échantillons d'urine de suivi. Il y aura un total de 300 sujets inscrits, 100 pour le groupe d'intervention 1, 100 pour le groupe d'intervention 2 et 100 pour le groupe témoin. Les enquêteurs prélèveront des échantillons d'urine de chaque participant pour évaluer les niveaux actuels d'exposition à l'arsenic. Des échantillons d'urine seront expédiés à l'Université de Chicago. Les informations concernant l'utilisation du puits de chaque participant HEALS seront mises à jour au départ.

Informations génétiques et classification des métaboliseurs lents et rapides : Une fois consommé, l'arsenic inorganique est converti en formes mono- et di-méthylées (DMA). La DMA, exprimée en pourcentage d'arsenic urinaire, est une mesure de l'efficacité du métabolisme de l'arsenic (AME). Variation commune dans le 10q24.32 région, contenant le gène de l'arsenic méthyltransférase (AS3MT), est associée à l'AME. De plus, une variante génétique du gène formiminotransferse cyclodeaminase (FTCD) est associée à l'AME. Le FTCD est essentiel pour le catabolisme de l'histidine, un processus qui génère des unités à un carbone qui peuvent entrer dans le cycle à un carbone/folate, qui fournit des groupes méthyle pour le métabolisme de l'arsenic. Dans la cohorte HEALS, ces variants génétiques de FTCD et AS3MT expliquent ensemble environ 10 % de la variation de DMA % et ont des effets clairs sur le risque de toxicité de l'arsenic (c. lésions cutanées induites par l'arsenic). Ces variantes génétiques héritées seront utilisées dans la présente étude pour classer les participants comme métaboliseurs efficaces ou inefficaces de l'arsenic.

Intervention (réception d'informations sur l'arsenic) : dans cette étude, les groupes d'intervention et de contrôle recevront une intervention informationnelle standard qui leur rappellera les effets de l'exposition à l'arsenic et les stratégies potentielles pouvant être mises en œuvre pour réduire leur exposition. De plus, les groupes d'intervention recevront des informations sur leurs résultats génétiques qui les renseignent sur l'efficacité de leur métabolisme de l'arsenic. Les groupes d'intervention recevront ces informations par le biais d'une fiche d'information adaptée à un public profane. La fiche d'information contiendra des informations sur le métabolisme de l'arsenic et son rôle dans l'élimination de l'arsenic du corps. La fiche d'information décrira comment il existe une variabilité entre les individus en ce qui concerne l'efficacité avec laquelle l'arsenic est éliminé du corps, en raison de différences héréditaires dans les gènes qui affectent le métabolisme de l'arsenic. La fiche d'information établira un lien entre la vitesse du métabolisme et le risque de toxicité. En d'autres termes, les métaboliseurs plus lents éliminent l'arsenic plus lentement du corps que les autres, tandis que les métaboliseurs rapides éliminent l'arsenic plus rapidement du corps que les autres. Cela entraîne un risque accru de toxicité de l'arsenic, les métaboliseurs normaux de l'arsenic éliminent l'arsenic du corps à un rythme moyen et les métaboliseurs rapides de l'arsenic éliminent l'arsenic du corps plus rapidement que la plupart des autres personnes, ce qui entraîne une diminution du risque de toxicité. Enfin, la fiche informera les participants des groupes d'intervention qu'ils ont été identifiés comme métaboliseur lent/rapide de l'arsenic en fonction de leurs gènes. Ces informations seront données aux participants par le personnel de l'URB, avec un médecin de l'étude disponible pendant la visite d'étude qui pourra répondre aux questions et préoccupations supplémentaires du participant. Le groupe témoin ne recevra pas les informations concernant leurs résultats génétiques qui les informent de l'efficacité de leur métabolisme de l'arsenic.

Évaluation de l'arsenic et échantillon d'urine : des échantillons d'urine seront obtenus par le personnel de l'étude URB au moment 1 (contact initial) et au moment 2 (six mois après le début de l'intervention). Les enquêteurs prévoient d'évaluer l'exposition à l'arsenic à partir d'échantillons d'urine de tous les participants recrutés. Des études antérieures ont démontré une forte corrélation entre les niveaux d'arsenic dans l'eau et l'arsenic urinaire. L'arsenic urinaire sera mesuré à l'aide de la spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICPMS) à l'installation centrale de biomarqueurs CACHET (The Chicago Center for Health and Environment) de l'UIC (Université de l'Illinois à Chicago).

Questionnaires : Tous les participants seront soumis à un questionnaire de compréhension génétique. L'information génétique présente des défis pour tous les participants aux études, mais surtout pour ceux qui ont une littératie génétique faible et marginale. Une faible compréhension génétique peut être un obstacle pour les participants à comprendre l'utilité du retour d'informations sur les résultats génétiques, par conséquent, les enquêteurs mesureront la compréhension génétique à l'aide du questionnaire Mesure de la connaissance de la susceptibilité génétique. Ce questionnaire sera administré oralement aux participants à l'étude par le personnel de l'URB qui suivra des protocoles structurés. Ce questionnaire a été créé en sélectionnant des questions de questionnaires précédents qui mesurent les connaissances génétiques dans la population générale ainsi qu'en créant des questions de compréhension à partir d'un questionnaire précédent utilisé sur cette population appelé le questionnaire de retour des résultats (génétique) de l'IRB18-1331.

Les participants aux bras d'intervention recevront également un questionnaire pour mesurer tout stress psychologique dû à la réception de ROR. Il est important de comprendre les conséquences psychologiques pour les patients recevant des résultats de tests génomiques dans divers contextes, par conséquent, les chercheurs mesureront le stress psychologique à l'aide du questionnaire Feelings About genomiC Testing Results (FACToR), qui a été conçu pour mesurer le l'impact psychologique de la réception des résultats des tests génomiques dans un large éventail de conditions.

De plus, les participants ont identifié l'eau de puits utilisée comme leur principale source d'eau potable au départ dans l'étude de cohorte HEALS, les enquêteurs feront un suivi sur cette question pour avoir les informations les plus à jour.

Risques et bénéfices potentiels : Il n'y a pas plus qu'un risque physique minimal pour participer à cette étude. Les enquêteurs demandent à obtenir des échantillons d'urine et des données de questionnaire de tous les participants. Bien que l'étude ne représente qu'un risque/dommage physique minimal, les enquêteurs prendront de nombreuses précautions pour protéger la confidentialité.

De plus, il peut y avoir un certain risque de stigmatisation ou de stress pour les personnes du groupe d'intervention, qui sont identifiées comme des métaboliseurs lents de l'arsenic, cependant, cela est compensé par les avantages potentiels pour la santé acquis grâce aux connaissances. Selon le modèle des croyances en matière de santé, si les informations sur les risques génétiques modifient la sensibilité perçue d'un individu aux toxicités de l'arsenic, la probabilité d'adopter des comportements sains peut changer. Par conséquent, pour les participants à cette étude spécifique qui présentent un risque plus élevé de toxicité à l'arsenic en raison de niveaux d'arsenic urinaires plus élevés tout au long des 15 à 20 années de données de suivi dans la cohorte HEALS, l'obtention d'informations concernant le fait d'être un métaboliseur plus lent de l'arsenic peut en outre motiver la modification du mode de vie si cela augmente la perception du risque d'un individu, compensant ainsi le risque potentiel grâce à cet avantage. De plus, un sous-ensemble de 200 participants à l'étude HEALS ont déjà été interrogés s'ils souhaitaient recevoir leurs informations génétiques concernant l'efficacité du métabolisme de l'arsenic, 100% des participants interrogés ont déclaré qu'ils souhaiteraient ces informations.

Surveillance de la sécurité : Cette étude ne comporte aucun risque physique. L'intervention est de nature informative et se produit à un moment donné (c'est-à-dire la visite de référence). Si les personnes souhaitent discuter davantage des informations génétiques reçues avec un professionnel de la santé, un numéro de contact pour un médecin de l'étude HEALS sera fourni à tous les participants. En outre, tous les participants HEALS peuvent accéder à des soins de santé primaires gratuits via la clinique HEALS locale, si les participants ont des problèmes de santé liés aux informations relatives à l'arsenic reçues lors de leur participation à cette étude.

Procédure pour obtenir et enregistrer le consentement éclairé : pour cette étude, le personnel de l'étude d'Uchicago Research Bangladesh (URB) s'efforcera d'identifier les patients qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude de cohorte HEALS établie au cours de laquelle le personnel de l'URB obtiendra un consentement éclairé.

Confidentialité : bien que l'étude ne représente qu'un risque/dommage physique minimal, les enquêteurs prendront de nombreuses précautions pour protéger la confidentialité. L'étude n'implique pas la collecte d'informations identifiables, et le personnel de l'étude URB attribuera un identifiant d'étude unique codé à toutes les données et échantillons des participants. Les enquêteurs s'assureront que tous les échantillons sont codés et que toutes les données seront protégées, stockées et analysées sur des serveurs sécurisés protégés par mot de passe du Département des études de santé publique (PHS) de l'Université de Chicago.