Возврат генетических результатов по восприимчивости к мышьяку

Резюме: В последние годы возвращение генетических результатов участникам исследования стало предметом дискуссий, и растет консенсус в отношении того, что исследователи должны предлагать участникам возвращать случайные находки и результаты исследований. Исследования и дебаты вокруг возврата результатов (ROR) в основном проводились в странах с высоким уровнем дохода. Меньше внимания уделялось ROR в странах с низким уровнем ресурсов. Исследователи предлагают изучить влияние ROR на поведенческие изменения, связанные со снижением воздействия мышьяка, в когорте The Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) (IRB18-1331). Это когортное исследование проводится в Араихазаре, Бангладеш, сельской местности Бангладеш, где наблюдается значительное воздействие мышьяка через естественно загрязненную питьевую воду из местных колодцев. В этой когорте у исследователей есть данные участников о наследственных генетических вариациях, которые, как известно, влияют на эффективность метаболизма мышьяка и риск токсичности мышьяка. Эти генетические данные позволяют нам идентифицировать участников, которые являются неэффективными (по сравнению с неэффективными). эффективные) метаболизаторы мышьяка. Исследователи ранее опросили 200 участников HEALS относительно их отношения к получению информации об их генетической предрасположенности к токсичности мышьяка, и 100% участников указали, что хотели бы получить эту информацию. Исследователи предлагают провести исследование, в котором они зарегистрируют взрослых с постоянно высоким уровнем мышьяка в моче (≥200 мкг/г креатинина) на основе данных наблюдения за 15-20 лет. Две группы вмешательства (n=200) будут отобраны на основе генотипа (т.е. неэффективные и эффективные метаболизаторы мышьяка соответственно), что позволяет сделать выбор групп квазислучайным (на основе унаследованных генотипов). Контрольная группа (n = 100) будет выбрана случайным образом среди участников HEALS, у которых постоянно был высокий уровень мышьяка в моче. Вмешательство будет состоять из трех групп: 2 группы вмешательства (n=200) и 1 контрольная группа (n=100). Группа вмешательства будет состоять из двух групп; вмешательство 1 и вмешательство 2. Участники группы вмешательства 1 будут отобраны на основании того, что они являются неэффективными метаболизаторами мышьяка, а участники группы вмешательства 2 будут отобраны на основании того, что они являются эффективными метаболизаторами мышьяка. Контрольная группа будет состоять из случайной выборки участников HEALS. Как группе вмешательства, так и контрольной группе будет предоставлено стандартное информационное вмешательство, напоминающее им о последствиях воздействия мышьяка и стратегиях по снижению их воздействия. Группам вмешательства будет дополнительно предложена информация об их эффективности метаболизма мышьяка (т. е. их генетические результаты, указывающие на то, что они являются неэффективными/эффективными метаболизаторами и имеют повышенный/пониженный риск отравления мышьяком). Через шесть месяцев после вмешательства будет измерен уровень мышьяка в моче всех групп. Исследователи предполагают, что группа вмешательства 1 (неэффективные метаболизаторы мышьяка) будет иметь большее снижение уровня мышьяка в моче по сравнению с контрольной группой. Исследователи предполагают, что в группе вмешательства 2 уровни мышьяка в моче будут отличаться от таковых в группе вмешательства 1.

Конкретные цели:

Цель 1. Включить лиц, подвергшихся воздействию мышьяка, в интервенционное исследование для оценки влияния возвращения информации о генетической предрасположенности на уровни воздействия мышьяка. Для достижения этой цели исследователи сначала наберут участников HEALS (проживающих в Араихазаре, Бангладеш) с постоянно высоким воздействием мышьяка (на основе данных о воздействии более 15 лет). Используя генетическую информацию для выполнения квази-рандомизации, исследователи затем назначат низкоэффективных метаболизаторов в группу вмешательства 1 и высокоэффективных метаболизаторов в группу вмешательства 2 (возврат генетических результатов + информация о снижении воздействия) и контрольную группу (снижение воздействия). только информация).

Цель 2. Чтобы оценить влияние вмешательства ROR на уровни воздействия мышьяка, исследователи будут собирать образцы мочи через 6 месяцев после вмешательства и сравнивать уровни мышьяка с уровнями мышьяка, оцененными в моче на исходном уровне. Исследователи проверят связь между группами вмешательства и изменением уровня мышьяка между исходным уровнем и последующим наблюдением.

Предыстория Предоставление генетических результатов участникам исследований стало предметом дискуссий в последние годы отчасти из-за увеличения доступности данных полногеномного генотипирования и секвенирования, а также лучшего понимания генетических причин болезней. Данные полногеномного секвенирования могут содержать информацию, относящуюся к медицинскому обслуживанию участника исследования, хотя и не обязательно относящуюся к вопросам исследования; это было названо «случайными находками». Растет консенсус в отношении того, что исследователи должны предлагать возвращать такие случайные находки участникам исследования. Такие группы, как Американский колледж медицинской генетики (ACMG), предоставили рекомендации относительно того, какие гены и варианты следует считать «значимыми с медицинской точки зрения, и предлагать их участникам как часть случайных результатов. Среди исследователей и спонсоров также наблюдается тенденция предоставлять генетические данные участников исследования в свободный доступ, если участники захотят получить к ним доступ. Эти типы данных могут быть конкретными результатами исследований (т. е. конкретными генетическими вариантами, изучаемыми для достижения целей исследовательского проекта) или полногеномными показателями генетической изменчивости (потенциально сообщаемыми как полигенные оценки риска конкретного заболевания или как интерпретация генетического происхождения участников). Было высказано предположение, что предоставление участникам их генетических результатов - это один из способов, с помощью которого исследователи могут продемонстрировать уважение к участникам и повысить их участие в исследованиях.

Обзор исследования Основные цели этого исследования – проверить осуществимость и преимущества передачи генетических результатов населению в сельской местности и в условиях ограниченных ресурсов. Для достижения конкретных целей исследователи будут использовать данные когорты HEALS, от которых они ранее получили информацию о воздействии мышьяка, а также геномную информацию от взрослых жителей Бангладеш (в возрасте 18–70 лет). Участники этой когорты будут иметь право на участие в этом интервенционном исследовании, если у них будет постоянно высокий уровень мышьяка в моче на протяжении всего периода наблюдения (15-20 лет информации). Информация и знания, полученные в результате этого исследования, имеют решающее значение для понимания потенциальных преимуществ возвращения генетических результатов в условиях ограниченных ресурсов.

Исследователи будут сотрудничать с UChicago Research Бангладеш (URB) для регистрации лиц из когорты HEALS в Араихазаре, Бангладеш. URB выявит участников HEALS, у которых постоянно наблюдается высокий уровень мышьяка в моче (≥200 мкг/г креатинина) на основе данных наблюдения за 15-20 лет. Группы вмешательства 1 и вмешательства 2 будут отобраны на основе генотипа (т. неэффективные и эффективные метаболизаторы мышьяка соответственно), что позволяет сделать выбор групп квазислучайным (на основе унаследованных генотипов). Контрольная группа будет выбрана случайным образом из участников HEALS. При первоначальном контакте (время 1) сотрудники URB в Араихазаре возьмут образцы мочи у всех участников. Группе вмешательства и контрольной группе будет предоставлено стандартное информационное вмешательство, напоминающее им о последствиях воздействия мышьяка и стратегиях по снижению их воздействия. Группам вмешательства будет дополнительно предложена информация об эффективности метаболизма (то есть их генетические результаты). Через шесть месяцев после начала вмешательства (время 2) уровни мышьяка в моче как в экспериментальной, так и в контрольной группах будут измеряться снова.

Продолжительность Продолжительность периода сбора данных для каждого участника составит 6 месяцев. Инициализацией исследования будет время 1, когда будет получен первый образец мочи, а через 6 месяцев (время 2) исследователи URB обратятся к участникам, чтобы получить последний образец мочи для этого исследования. Учитывая, что сбор данных будет распределен по участникам, ожидается, что сбор всех образцов мочи займет 1 год. Измерение мышьяка в этих образцах займет 6 месяцев, а последующий анализ данных займет еще 6 месяцев. Таким образом, исследователи ожидают ~ 2 года для этого исследования после начала сбора данных.

Местоположение Сбор биообразцов и данных вопросников будет проходить в Араихазаре, Бангладеш. У URB есть местные офисы в этом районе. Измерение содержания мышьяка будет происходить в Иллинойском университете в Чикаго. Анализ данных будет происходить в Чикагском университете.

Методология:

Популяция исследования и отбор участников: все участники будут набраны из Продольного исследования воздействия мышьяка на здоровье (HEALS) в Араихазаре, Бангладеш, исследования, в котором принимают участие более 20 000 человек. HEALS — это проспективное исследование последствий для здоровья, связанных с воздействием мышьяка через питьевую воду, в когорте взрослых в Араихазаре, Бангладеш, сельской местности к востоку от столицы Дакки. Обученный врач-исследователь проводил личные беседы, клинические оценки (включая выявление поражений кожи) и сбор мочи при исходных и последующих посещениях (каждые 2 года). Образцы крови также были взяты у участников на исходном уровне.

Тип и количество участников эксперимента. В рамках данного исследования исследовательский персонал Университета Учикаго в Бангладеш (URB) будет работать над выявлением пациентов, отвечающих критериям включения и исключения из установленного когортного исследования HEALS, в ходе которого персонал URB получит информированное согласие. Критериями включения в исследование являются члены когорты HEALS (возраст 18–70 лет), у которых постоянно наблюдается высокий уровень мышьяка в моче (≥ 200 мкг/г креатинина) на основании данных наблюдения за 15–20 лет, и участники, имеющие генетическую информацию относительно вариант AS3MT, который классифицирует их как неэффективных или эффективных метаболизаторов мышьяка. Критериями исключения для этого исследования будут участники HEALS, у которых отсутствуют исходные образцы мочи, а также те, у кого отсутствуют последние последующие образцы мочи. Всего будет зачислено 300 субъектов: 100 для группы вмешательства 1, 100 для группы вмешательства 2 и 100 для контрольной группы. Исследователи соберут образцы мочи у каждого участника, чтобы оценить текущие уровни воздействия мышьяка. Образцы мочи будут отправлены в Чикагский университет. Информация об использовании скважины каждым участником HEALS будет обновляться на исходном уровне.

Генетическая информация и классификация медленных и быстрых метаболизаторов: после употребления неорганический мышьяк превращается в моно- и диметилированные (ДМА) формы. DMA, выраженный в процентах мышьяка в моче, является мерой эффективности метаболизма мышьяка (AME). Распространенная вариация 10q24.32 участок, содержащий ген метилтрансферазы мышьяка (AS3MT), связан с AME. Кроме того, генетический вариант гена формиминотрансферазы циклодеаминазы (FTCD) связан с AME. FTCD имеет решающее значение для катаболизма гистидина, процесса, который генерирует одноуглеродные единицы, которые могут вступать в одноуглеродный/фолатный цикл, который обеспечивает метильные группы для метаболизма мышьяка. В когорте HEALS эти генетические варианты в FTCD и AS3MT вместе объясняют ~ 10% вариации DMA% и имеют явное влияние на риск токсичности мышьяка (т. поражения кожи, вызванные мышьяком). Эти унаследованные генетические варианты будут использоваться в настоящем исследовании для классификации участников как эффективных или неэффективных метаболизаторов мышьяка.

Вмешательство (получение информации о мышьяке): в этом исследовании экспериментальная и контрольная группы получат стандартное информационное вмешательство, которое напомнит им о последствиях воздействия мышьяка и потенциальных стратегиях, которые могут быть реализованы для снижения их воздействия. Кроме того, группы вмешательства получат информацию об их генетических результатах, которая информирует их об эффективности метаболизма мышьяка. Группы вмешательства получат эту информацию через информационный бюллетень, подходящий для непрофессиональной аудитории. Информационный бюллетень будет содержать информацию о метаболизме мышьяка и его роли в удалении мышьяка из организма. В информационном бюллетене будет описано, как у разных людей различается эффективность удаления мышьяка из организма из-за унаследованных различий в генах, влияющих на метаболизм мышьяка. Информационный бюллетень свяжет скорость метаболизма с риском токсичности. Другими словами, более медленные метаболизаторы выводят мышьяк из организма медленнее, чем другие, в то время как быстрые метаболизаторы выводят мышьяк из организма быстрее, чем другие. Это приводит к повышенному риску отравления мышьяком, нормальные метаболизаторы мышьяка удаляют мышьяк из организма со средней скоростью, а быстрые метаболизаторы мышьяка удаляют мышьяк из организма быстрее, чем у большинства других людей, что приводит к снижению риска токсичности. Наконец, информационный бюллетень будет информировать участников групп вмешательства о том, что они были идентифицированы как медленно/быстро метаболизирующие мышьяк на основании их генов. Эта информация будет предоставлена ​​участникам сотрудниками URB, а врач-исследователь будет доступен во время исследовательского визита, который сможет ответить на дополнительные вопросы и проблемы участника. Контрольная группа не получит информацию об их генетических результатах, которая информирует их об эффективности их метаболизма мышьяка.

Оценка содержания мышьяка и образец мочи: Образцы мочи будут получены исследовательским персоналом URB во время 1 (первоначальный контакт) и во время 2 (шесть месяцев после начала вмешательства). Исследователи планируют оценить воздействие мышьяка в образцах мочи всех набранных участников. Предыдущие исследования продемонстрировали высокую корреляцию между уровнями мышьяка в воде и мышьяком в моче. Мышьяк в моче будет измеряться с помощью масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ICPMS) в основном центре биомаркеров CACHET (Чикагский центр здравоохранения и окружающей среды) в UIC (Университет Иллинойса в Чикаго).

Анкеты: Все участники будут проходить анкету генетического понимания. Генетическая информация представляет собой проблему для всех участников исследований, но особенно для тех, у кого низкая или незначительная генетическая грамотность. Низкое генетическое понимание может быть препятствием для понимания участниками полезности возврата информации о генетических результатах, поэтому исследователи будут измерять генетическое понимание с помощью вопросника «Измерение знаний о генетической восприимчивости». Этот вопросник будет раздаваться участникам исследования в устной форме сотрудниками URB, которые будут следовать структурированным протоколам. Эта анкета была создана путем выбора вопросов из предыдущих анкет, которые измеряют генетические знания в общей популяции, а также создания вопросов на понимание из предыдущей анкеты, которая использовалась для этой популяции, называемой Анкетой возврата результатов (генетической) от IRB18-1331.

Участникам группы вмешательства также будет предоставлена ​​анкета для измерения любого психологического стресса из-за получения ROR. Важно понимать психологические последствия для пациентов, получающих результаты геномных тестов в различных условиях, поэтому исследователи будут измерять психологический стресс с помощью анкеты «Чувства по поводу результатов геномного тестирования» (FACToR), которая была разработана для измерения психологическое воздействие получения результатов геномного теста в широком диапазоне состояний.

Кроме того, участники определили колодезную воду, которая использовалась в качестве основного источника питьевой воды на исходном уровне в когортном исследовании HEALS. Исследователи будут уточнять этот вопрос, чтобы получить самую свежую информацию.

Потенциальные риски и преимущества. Участие в этом исследовании сопряжено с минимальным физическим риском. Следователи запрашивают образцы мочи и данные анкеты у всех участников. Хотя исследование представляет собой не более чем минимальный физический риск/вред, у исследователей будут многочисленные меры предосторожности для защиты конфиденциальности.

Кроме того, может существовать некоторый риск стигмы или стресса для лиц в группе вмешательства, которые идентифицированы как медленные метаболизаторы мышьяка, однако это компенсируется потенциальной пользой для здоровья, полученной благодаря знаниям. Согласно модели представлений о здоровье, если информация о генетическом риске изменяет воспринимаемую человеком восприимчивость к токсичности мышьяка, может измениться вероятность принятия здорового образа жизни. Таким образом, для участников этого конкретного исследования, которые подвергаются более высокому риску токсичности мышьяка из-за более высоких уровней мышьяка в моче в течение 15-20 лет данных наблюдения в когорте HEALS, получение информации о более медленном метаболизме мышьяка может дополнительно мотивировать изменение образа жизни, если это увеличивает восприятие риска человеком, тем самым компенсируя потенциальный риск за счет этой выгоды. Кроме того, подгруппу из 200 участников исследования HEALS ранее спрашивали, хотят ли они получить свою генетическую информацию об эффективности метаболизма мышьяка, 100% опрошенных участников заявили, что хотели бы получить эту информацию.

Мониторинг безопасности: Это исследование не связано с физическим риском. Вмешательство носит информационный характер и происходит в один момент времени (т. е. при исходном посещении). Если люди захотят дополнительно обсудить полученную генетическую информацию с медицинским работником, всем участникам будет предоставлен контактный номер врача-исследователя HEALS. Кроме того, все участники HEALS могут получить доступ к бесплатной первичной медико-санитарной помощи через местную клинику HEALS, если у участников возникнут какие-либо проблемы со здоровьем, связанные с информацией, связанной с мышьяком, полученной во время участия в этом исследовании.

Процедура получения и регистрации информированного согласия. В рамках настоящего исследования исследовательский персонал Университета Учикаго в Бангладеш (URB) будет работать над выявлением пациентов, отвечающих критериям включения и исключения из установленного когортного исследования HEALS, в ходе которого персонал URB получит информированное согласие.

Конфиденциальность: хотя исследование представляет собой не более чем минимальный физический риск/вред, у исследователей будут многочисленные меры предосторожности для защиты конфиденциальности. Исследование не включает сбор идентифицируемой информации, и исследовательский персонал URB присвоит закодированный уникальный идентификатор исследования всем данным и образцам участников. Исследователи позаботятся о том, чтобы все образцы были закодированы, а все данные были защищены, сохранены и проанализированы на безопасных серверах, защищенных паролем, в Департаменте исследований общественного здравоохранения (PHS) Чикагского университета.