Returnerer genetiske resultater om arsenfølsomhed

Abstrakt: I de senere år er returnering af genetiske resultater til forskningsdeltagere blevet et emne for debat, med en voksende konsensus om, at forskere bør tilbyde at returnere tilfældige resultater og forskningsresultater til deltagerne. Forskningen og debatterne omkring return of results (ROR) har primært fundet sted i højindkomstlande. Der har været mindre opmærksomhed på ROR i lande med lavere ressourcer. Efterforskerne foreslår at undersøge virkningen af ​​ROR på adfærdsændringer relateret til reduktion af arseneksponering inden for The Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) kohorte (IRB18-1331). Denne kohorteundersøgelse er placeret i Araihazar, Bangladesh, et landområde i Bangladesh med betydelig eksponering for arsen gennem naturligt forurenet drikkevand fra lokale brønde. I denne kohorte har efterforskerne deltagerdata om arvelig genetisk variation, der vides at påvirke effektiviteten af ​​arsenmetabolisme og risiko for arsentoksicitet. Disse genetiske data giver os mulighed for at identificere deltagere, der er ineffektive (vs. effektive) arsenmetabolisatorer. Efterforskerne undersøgte tidligere 200 HEALS-deltagere vedrørende deres holdninger til at modtage information om deres genetiske modtagelighed for arsentoksicitet, og 100 % af deltagerne angav, at de ønskede at modtage denne information. Efterforskerne foreslår en undersøgelse, hvor de indskriver voksne, der har haft konsekvent høje urinarsenniveauer (≥200 µg/g kreatinin) baseret på 15-20 års opfølgningsdata. De 2 interventionsgrupper (n=200) vil blive udvalgt baseret på genotype (dvs. ineffektive og effektive arsenmetabolisatorer, hhv.), hvilket gør det muligt at udvælge grupperne til at være kvasi-tilfældig (baseret på nedarvede genotyper). Kontrolgruppen (n=100) vil blive udvalgt tilfældigt inden for HEALS-deltagere, som har haft konsekvent høje urinarsenniveauer. Interventionen vil bestå af tre arme: 2 interventionsgrupper (n=200) og 1 kontrolgruppe (n=100). Interventionsarmen vil bestå af to grupper; intervention 1 og intervention 2. Deltagerne i intervention 1 gruppe vil blive udvalgt ud fra at være ineffektive arsen metabolisatorer, mens deltagere i intervention 2 gruppe vil blive udvalgt ud fra at være effektive arsen metabolisatorer. Kontrolgruppen vil bestå af et tilfældigt udvalg af HEALS-deltagere. En standard informativ intervention vil blive leveret til både interventions- og kontrolgruppen, der minder dem om virkningerne af arseneksponering og strategier til at reducere deres eksponering. Interventionsgrupperne vil desuden blive tilbudt information om deres arsenmetabolismeeffektivitet (dvs. deres genetiske resultater, der indikerer, at de er ineffektive/effektive metabolisatorer og med øget/nedsat risiko for arsentoksicitet). Seks måneder efter indgrebet vil arsenniveauet i urinen i alle grupper blive målt. Efterforskerne antager, at intervention 1-gruppen (ineffektive arsen-metabolisatorer) vil have et større fald i urin-arsen-niveauer sammenlignet med kontrolgruppen. Efterforskerne antager, at intervention 2-gruppen vil have urinarsenniveauer, der adskiller sig fra intervention 1-gruppen

Specifikke mål:

Mål 1. At tilmelde arseneksponerede individer til en interventionsundersøgelse for at vurdere virkningen af ​​at returnere information om genetisk modtagelighed på arseneksponeringsniveauer. For at nå dette mål vil efterforskerne først rekruttere HEALS-deltagere (med bopæl i Araihazar, Bangladesh) med konsekvent høj arseneksponering (baseret på >15 års eksponeringsdata). Ved at bruge genetisk information til at udføre kvasi-randomisering, vil efterforskerne derefter tildele laveffektive metabolisatorer til intervention 1-armen og højeffektive metabolisatorer til intervention 2-armen (retur af genetiske resultater + eksponeringsreduktionsinformation) og kontrolarmen (eksponeringsreduktion) kun oplysninger).

Formål 2. For at vurdere virkningen af ​​ROR-interventionen på arseneksponeringsniveauer, vil efterforskerne indsamle urinprøver 6 måneder efter interventionen og sammenligne arsenniveauerne med arsenniveauer vurderet i urinen ved baseline. Efterforskerne vil teste sammenhængen mellem interventionsarmene og ændringen i arsenniveauer mellem baseline og opfølgning.

Baggrund At returnere genetiske resultater til forskningsdeltagere er blevet et emne for debat i de senere år, til dels på grund af stigende tilgængelighed af hel-genom genotyping og sekventeringsdata og en forbedret forståelse af genetiske årsager til sygdom. Helgenomsekventeringsdata kan indeholde information, der er relevant for en forskningsdeltagers sundhedspleje, men ikke nødvendigvis relevant for forskningsspørgsmålene; dette er blevet kaldt "tilfældige fund". Der er en voksende konsensus om, at forskere bør tilbyde at returnere sådanne tilfældige resultater til forskningsdeltagere. Grupper som American College of Medical Genetics (ACMG) har givet anbefalinger om, hvilke gener og varianter der bør betragtes som "medicinsk relevante og tilbydes deltagerne som en del af de tilfældige fund. Der er også en tendens blandt forskere og finansieringskilder til at gøre forskningsdeltageres genetiske data frit tilgængelige for dem, hvis deltagerne ønsker at få adgang til dem. Disse typer data kan være specifikke forskningsresultater (dvs. de specifikke genetiske varianter, der undersøges for at opfylde et forskningsprojekts mål) eller genom-dækkende mål for genetisk variation (potentielt kommunikeret som polygene estimater af risiko for specifik sygdom eller som en fortolkning af deltagernes genetiske herkomst). Det er blevet foreslået, at det at give deltagerne deres genetiske resultater er en måde, hvorpå forskere kan vise respekt for deltagerne og øge deltagernes engagement i forskning.

Undersøgelsesoversigt Undersøgelsens primære mål er at teste gennemførligheden og fordelene ved at returnere genetiske resultater til en befolkning i landlige omgivelser med lav ressource. For at nå de specifikke mål vil efterforskerne bruge data fra HEALS-kohorten, hvorfra de tidligere har indhentet information vedrørende arseneksponering samt genomisk information fra bangladeshiske voksne (18-70 år). Deltagere inden for denne kohorte vil være berettiget til denne interventionsundersøgelse, hvis de har haft konsekvent høje urinarsenniveauer i hele opfølgningsperioden (15-20 års information). Informationen og viden opnået fra denne undersøgelse er afgørende for at fremme forståelsen af ​​de potentielle fordele ved at returnere genetiske resultater inden for et lavt ressourcemiljø.

Efterforskerne vil samarbejde med UChicago Research Bangladesh (URB) for at tilmelde personer fra HEALS-kohorten i Araihazar, Bangaldesh. URB vil identificere HEALS-deltagere, som har haft konsekvent høje urinarsenniveauer (≥200 µg/g kreatinin) baseret på 15-20 års opfølgningsdata. Intervention1 og intervention 2 grupper vil blive udvalgt baseret på genotype (dvs. ineffektive og effektive arsenmetabolisatorer, hhv.), hvilket gør det muligt at udvælge grupperne til at være kvasi-tilfældig (baseret på nedarvede genotyper). Kontrolgruppen vil blive udvalgt tilfældigt blandt HEALS deltagere. Ved første kontakt (tid 1) vil URB-anmeldt personale i Araihazar få urinprøver fra alle deltagere. En standard informativ intervention vil blive leveret til interventions- og kontrolgrupper, der minder dem om virkningerne af arseneksponering og strategier til at reducere deres eksponering. Interventionsgrupperne vil desuden blive tilbudt information om metabolismeeffektivitet (dvs. deres genetiske resultater). Seks måneder efter påbegyndelse af interventionen (tidspunkt 2) vil urinarsenniveauet i både interventions- og kontrolgruppen blive målt igen.

Varighed Længden af ​​dataindsamlingsperioden for hver deltager vil være 6 måneder. Initialiseringen af ​​undersøgelsen vil være Tid 1, hvor den første urinprøve vil blive taget, 6 måneder senere (Tidspunkt 2) vil URB-forskerne følge op med deltagerne for at få den sidste urinprøve til denne undersøgelse. Da dataindsamlingen vil blive forskudt på tværs af deltagerne, forventes indsamling af alle urinprøver at tage 1 år. Måling af arsen i disse prøver vil tage 6 måneder, og downstream-analyser af data vil tage yderligere 6 måneder. Så efterforskerne forventer ~2 år for denne undersøgelse, når dataindsamlingen er begyndt.

Placering Indsamling af bioprøver og spørgeskemadata vil finde sted i Araihazar, Bangladesh. URB har lokale kontorer i dette område. Arsenmåling vil finde sted ved University of Illinois i Chicago. Dataanalyser vil finde sted ved University of Chicago.

Metode:

Studiepopulation og deltagerudvælgelse: Alle deltagere vil blive rekrutteret fra Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) i Araihazar, Bangladesh, en undersøgelse, der har >20.000 deltagere. HEALS er en prospektiv undersøgelse af sundhedsresultater forbundet med arseneksponering gennem drikkevand i en kohorte af voksne i Araihazar, Bangladesh, et landområde øst for hovedstaden Dhaka. Uddannet undersøgelseslæge gennemførte personlige interviews, kliniske evalueringer (inklusive konstatering af hudlæsioner) og urinopsamling ved baseline og opfølgningsbesøg (hvert andet år). Blodprøver blev også indsamlet fra deltagerne ved baseline.

Type og antal af forsøgspersoner: Til denne nuværende undersøgelse vil Uchicago Research Bangladesh (URB) undersøgelsespersonale arbejde på at identificere patienter, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne fra det etablerede HEALS kohortestudie, hvor URB-personalet vil opnå informeret samtykke. Inklusionskriterierne for undersøgelsen er HEALS-kohortemedlemmer (18-70 år), som har haft konsekvent høje urinarsenniveauer (≥ 200 µg/g kreatinin) baseret på 15-20 års opfølgningsdata og deltagere, som har genetisk information vedr. AS3MT-varianten, der klassificerer dem som værende en ineffektiv eller effektiv arsenmetabolisator. Udelukkelseskriterierne for denne undersøgelse ville være HEALS-medlemmer, der mangler baseline-urinprøver, såvel som dem, der mangler de seneste opfølgende urinprøver. Der vil være i alt 300 forsøgspersoner tilmeldt, 100 til intervention 1-gruppen, 100 til intervention 2-gruppen og 100 til kontrolgruppen. Efterforskerne vil indsamle urinprøver fra hver deltager for at vurdere aktuelle niveauer af arseneksponering. Urinprøver vil blive sendt til University of Chicago. Oplysninger om hver HEALS-deltagers brøndforbrug vil blive opdateret ved baseline.

Genetisk information og klassificering af langsomme vs. hurtige metabolisatorer: Når det er indtaget, omdannes uorganisk arsen til mono- og di-methylerede (DMA) former. DMA, udtrykt som en procentdel af urin arsen, er et mål for arsen metabolisme effektivitet (AME). Almindelig variation i 10q24.32 region, der indeholder arsen methyltransferase (AS3MT) genet, er forbundet med AME. Derudover er en genetisk variant i formiminotransferse cyclodeaminase (FTCD) genet forbundet med AME. FTCD er kritisk for katabolisme af histidin, en proces, der genererer en-carbon-enheder, der kan indgå i en-carbon/folat-cyklussen, som giver methylgrupper til arsenmetabolisme. I HEALS-kohorten forklarer disse genetiske varianter i FTCD og AS3MT tilsammen ~10% af variationen i DMA% og har klare effekter på risikoen for arsentoksicitet (dvs. arseninducerede hudlæsioner). Disse nedarvede genetiske varianter vil blive brugt i denne undersøgelse til at klassificere deltagere som effektive eller ineffektive arsenmetabolisatorer.

Intervention (modtagelse af information om arsen): I denne undersøgelse vil interventions- og kontrolgrupper modtage en standard informativ intervention, som vil minde dem om virkningerne af arseneksponering og potentielle strategier, der kan implementeres for at reducere deres eksponering. Derudover vil interventionsgrupperne modtage information om deres genetiske resultater, der informerer dem om deres effektivitet i arsenstofskiftet. Interventionsgrupperne vil modtage denne information gennem et faktaark, der er passende for et lægfolk. Faktaarket vil indeholde information om arsenmetabolisme og dets rolle i at fjerne arsen fra kroppen. Faktaarket vil beskrive, hvordan der er variation blandt individer med hensyn til effektiviteten, hvormed arsen fjernes fra kroppen, på grund af arvelige forskelle i gener, der påvirker arsenmetabolismen. Faktaarket vil forbinde metabolismehastighed med toksicitetsrisiko. Med andre ord fjerner langsommere metabolisatorer arsen langsommere fra kroppen sammenlignet med andre, mens hurtige metabolisatorer fjerner arsen hurtigere fra kroppen sammenlignet med andre. Dette fører til øget risiko for arsentoksicitet, normal arsenomsætning fjerner arsen fra kroppen med en gennemsnitlig hastighed, og hurtige arsenmetabolisatorer fjerner arsen fra kroppen hurtigere end de fleste andre mennesker, hvilket fører til nedsat toksicitetsrisiko. Til sidst vil faktaarket informere deltagerne i interventionsgrupperne om, at de er blevet identificeret som en langsom/hurtig omsætter af arsen baseret på deres gener. Disse oplysninger vil blive givet til deltagerne af URB-personale med en undersøgelseslæge til rådighed under studiebesøget, som vil være i stand til at besvare yderligere spørgsmål og bekymringer fra deltageren. Kontrolgruppen vil ikke modtage den information om deres genetiske resultater, der informerer dem om deres effektivitet i arsenstofskiftet.

Arsenvurdering og urinprøve: Urinprøver vil blive indhentet af URB-undersøgelsespersonale på tidspunkt 1 (første kontakt) og tidspunkt 2 (seks måneder efter påbegyndelse af interventionen). Efterforskerne planlægger at vurdere arseneksponering fra urinprøver fra alle rekrutterede deltagere. Tidligere undersøgelser har vist høj korrelation mellem vandarsenniveauer og urinarsen. Urinarsen vil blive målt ved hjælp af Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometri (ICPMS) på CACHET (The Chicago Center for Health and Environment) biomarkørers kernefacilitet ved UIC (University of Illinois i Chicago).

Spørgeskemaer: Alle deltagere vil gennemgå et genetisk forståelsesspørgeskema. Genetisk information giver udfordringer for alle deltagere i studier, men især dem med lav og marginal genetisk læsefærdighed. Lav genetisk forståelse kan være en barriere for deltagerne til at forstå nytten af ​​returnering af information om genetiske resultater, derfor vil efterforskerne måle genetisk forståelse ved at bruge spørgeskemaet Mål for genetisk modtagelighedsviden. Dette spørgeskema vil blive administreret mundtligt til studiedeltagerne af URB-personalet, som vil følge strukturerede protokoller. Dette spørgeskema blev oprettet ved at udvælge spørgsmål fra tidligere spørgeskemaer, der måler genetisk viden i den generelle befolkning, samt oprettelse af forståelsesspørgsmål fra et tidligere spørgeskema, der blev brugt på denne population kaldet Return of Results (genetisk) spørgeskema fra IRB18-1331.

Deltagerne i interventionsarmene vil også få udleveret et spørgeskema til måling af psykologisk stress på grund af at modtage ROR. Det er vigtigt at forstå de psykologiske konsekvenser for patienter, der modtager genomiske testresultater i en række forskellige sammenhænge, ​​derfor vil efterforskerne måle psykologisk stress ved at bruge spørgeskemaet Feelings About genomic testing Results (FACToR), der er designet til at måle psykologisk virkning af at modtage genomiske testresultater i en lang række tilstande.

Derudover identificerede deltagerne brøndvandet brugt som deres primære drikkevandskilde ved baseline i HEALS-kohortestudiet, efterforskerne vil følge op på dette spørgsmål for at have den mest opdaterede information.

Potentielle risici og fordele: Der er ikke mere end minimal fysisk risiko ved at deltage i denne undersøgelse. Efterforskerne anmoder om at få urinprøver og spørgeskemadata fra alle deltagerne. Mens undersøgelsen ikke er mere end minimal fysisk risiko/skade, vil efterforskerne have adskillige forholdsregler for at beskytte fortroligheden.

Derudover kan der være en vis risiko for stigmatisering eller stress for personer i interventionsarmen, som er identificeret som langsomme arsen-metabolisatorer, men dette opvejes af den potentielle sundhedsfordel opnået gennem viden. Ifølge sundhedsoverbevisningsmodellen, hvis genetisk risikoinformation ændrer et individs opfattede modtagelighed for arsentoksicitet, kan sandsynligheden for at antage sundhedsadfærd ændre sig. For deltagere i denne specifikke undersøgelse, som har en højere risiko for arsen toksicitet på grund af at have højere urin arsen niveauer gennem de 15-20 år med opfølgningsdata i HEALS kohorten, kan indhentning af information om at være en langsommere arsen metabolisator yderligere motivere livsstilsændringer, hvis det øger en persons risikoopfattelse, og derved opvejer den potentielle risiko gennem denne fordel. Ydermere er en undergruppe af 200 deltagere i HEALS-studiet tidligere blevet spurgt, om de gerne vil modtage deres genetiske information vedrørende effektiviteten af ​​arsenmetabolisme, 100 % af de adspurgte deltagere sagde, at de ville have denne information.

Overvågning af sikkerhed: Denne undersøgelse involverer ingen fysiske risici. Interventionen er af informativ karakter og finder sted på et enkelt tidspunkt (dvs. baseline-besøget). Hvis enkeltpersoner ønsker at diskutere de genetiske oplysninger, der er modtaget, yderligere med en sundhedspersonale, vil et kontaktnummer til en læge i HEALS-undersøgelsen blive givet til alle deltagere. Ydermere kan alle HEALS-deltagere få adgang til gratis primær sundhedspleje gennem den lokale HEALS-klinik, hvis deltagerne har nogen sundhedsmæssige bekymringer i forbindelse med den arsen-relaterede information modtaget under deltagelse i denne undersøgelse.

Procedure for at indhente og registrere informeret samtykke: Til denne nuværende undersøgelse vil Uchicago Research Bangladesh (URB) undersøgelsespersonale arbejde på at identificere patienter, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne fra det etablerede HEALS kohortestudie, hvor URB-personalet vil indhente informeret samtykke.

Fortrolighed: Mens undersøgelsen ikke er mere end minimal fysisk risiko/skade, vil efterforskerne have adskillige forholdsregler for at beskytte fortroligheden. Undersøgelsen involverer ikke indsamling af identificerbar information, og URB-undersøgelsens personale vil tildele et kodet unikt undersøgelses-id til alle deltagerdata og prøver. Efterforskerne vil sikre, at alle prøver er kodet, og alle data vil blive beskyttet, opbevaret og analyseret på sikre adgangskodebeskyttede servere i Department of Public Health Studies (PHS) ved University of Chicago.