Returnerar genetiska resultat på arsenikkänslighet

Sammanfattning: Under de senaste åren har återlämnande av genetiska resultat till forskningsdeltagare blivit ett ämne för debatt, med en växande konsensus om att forskare bör erbjuda sig att återlämna tillfälliga resultat och forskningsresultat till deltagarna. Forskningen och debatterna kring return of results (ROR) har framför allt skett i höginkomstländer. Mindre uppmärksamhet har ägnats ROR i länder med lägre resurser. Utredarna föreslår att man undersöker effekten av ROR på beteendeförändringar relaterade till minskning av arsenikexponering inom The Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) kohort (IRB18-1331). Denna kohortstudie är belägen i Araihazar, Bangladesh, ett landsbygdsområde i Bangladesh med betydande exponering för arsenik genom naturligt förorenat dricksvatten från lokala brunnar. I denna kohort har utredarna deltagaresdata om ärftlig genetisk variation som är känd för att påverka effektiviteten i arsenikmetabolismen och risken för arseniktoxicitet. Dessa genetiska data tillåter oss att identifiera deltagare som är ineffektiva (vs. effektiva) arsenikmetaboliserare. Utredarna undersökte tidigare 200 HEALS-deltagare angående deras attityder till att få information om deras genetiska mottaglighet för arseniktoxicitet, och 100 % av deltagarna angav att de ville få denna information. Utredarna föreslår en studie där de registrerar vuxna som har haft konsekvent höga urinarseniknivåer (≥200 µg/g kreatinin) baserat på 15-20 års uppföljningsdata. De två interventionsgrupperna (n=200) kommer att väljas baserat på genotyp (dvs. ineffektiva respektive effektiva arsenikmetaboliserare), vilket gör det möjligt att välja ut grupperna att vara kvasi-slumpmässigt (baserat på ärvda genotyper). Kontrollgruppen (n=100), kommer att väljas slumpmässigt inom HEALS-deltagare som har haft konsekvent höga urinarseniknivåer. Interventionen kommer att bestå av tre armar: 2 interventionsgrupper (n=200) och 1 kontrollgrupp (n=100). Interventionsarmen kommer att bestå av två grupper; intervention 1 och intervention 2. Deltagarna i intervention 1-gruppen kommer att väljas utifrån att de är ineffektiva arsenikmetaboliserare, medan deltagare i intervention 2-gruppen kommer att väljas utifrån att de är effektiva arsenikmetaboliserare. Kontrollgruppen kommer att bestå av ett slumpmässigt urval av HEALS-deltagare. En standardiserad informationsintervention kommer att tillhandahållas till både interventions- och kontrollgruppen, som påminner dem om effekterna av arsenikexponering och strategier för att minska deras exponering. Interventionsgrupperna kommer dessutom att erbjudas information om deras arsenikmetabolismeffektivitet (dvs deras genetiska resultat som indikerar att de är ineffektiva/effektiva metaboliserare och med ökad/minskad risk för arseniktoxicitet). Sex månader efter interventionen kommer urinarseniknivåerna i alla grupper att mätas. Utredarna antar att intervention 1-gruppen (ineffektiva arsenikmetaboliserare) kommer att ha en större minskning av arseniknivåerna i urin jämfört med kontrollgruppen. Utredarna antar att intervention 2-gruppen kommer att ha urinarseniknivåer som skiljer sig från intervention 1-gruppen

Specifika mål:

Mål 1. Att registrera arsenikexponerade individer till en interventionsstudie för att bedöma effekten av att returnera information om genetisk känslighet på exponeringsnivåer för arsenik. För att uppnå detta mål kommer utredarna först att rekrytera HEALS-deltagare (bosatta i Araihazar, Bangladesh) med konsekvent hög exponering för arsenik (baserat på >15 års exponeringsdata). Genom att använda genetisk information för att utföra kvasi-randomisering, kommer utredarna sedan att tilldela lågeffektiva metaboliserare till intervention 1-armen och högeffektiva metaboliserare till intervention 2-armen (retur av genetiska resultat + information om exponeringsreduktion) och kontrollarmen (exponeringsreduktion) endast information).

Syfte 2. För att bedöma effekten av ROR-interventionen på exponeringsnivåer för arsenik, kommer utredarna att samla in urinprover 6 månader efter interventionen och jämföra arseniknivåerna med arseniknivåer som bedöms i urinen vid baslinjen. Utredarna kommer att testa sambandet mellan interventionsarmarna och förändringen i arseniknivåer mellan baslinje och uppföljning.

Bakgrund Att återlämna genetiska resultat till forskningsdeltagare har blivit ett debattämne de senaste åren, delvis på grund av ökad tillgång till genotypning och sekvenseringsdata från hela genom och en förbättrad förståelse av genetiska orsaker till sjukdomar. Helgenomsekvenseringsdata kan innehålla information som är relevant för en forskningsdeltagares hälsovård, även om den inte nödvändigtvis är relevant för forskningsfrågorna; detta har kallats "oavsiktliga fynd". Det finns en växande konsensus om att forskare bör erbjuda sig att återlämna sådana tillfälliga resultat till forskningsdeltagare. Grupper som American College of Medical Genetics (ACMG) har ge rekommendationer om vilka gener och varianter som bör anses "medicinskt relevanta och erbjudas till deltagarna som en del av de tillfälliga fynden. Det finns också en trend bland forskare och finansiärer att göra forskningsdeltagarnas genetiska data fritt tillgängliga för dem om deltagarna skulle vilja ha tillgång till den. Dessa typer av data kan vara specifika forskningsresultat (d.v.s. de specifika genetiska varianter som studeras för att uppfylla ett forskningsprojekts mål) eller genomomfattande mått på genetisk variation (potentiellt kommunicerat som polygena uppskattningar av risk för specifik sjukdom eller som en tolkning av deltagarnas genetiska härkomst). Det har föreslagits att ge deltagarna deras genetiska resultat är ett sätt på vilket forskare kan visa respekt för deltagarna och öka deltagarnas engagemang i forskning.

Studieöversikt Denna studies primära mål är att testa genomförbarheten och fördelarna med att återföra genetiska resultat till en befolkning i en lantlig miljö med låga resurser. För att uppnå de specifika målen kommer utredarna att använda data från HEALS-kohorten från vilken de tidigare har fått information om exponering för arsenik samt genomisk information från vuxna från Bangladesh (åldern 18-70). Deltagare inom denna kohort kommer att vara berättigade till denna interventionsstudie om de har haft konsekvent höga urinarseniknivåer under uppföljningsperioden (15-20 års information). Informationen och kunskapen från denna studie är avgörande för att öka förståelsen av de potentiella fördelarna med att returnera genetiska resultat inom en miljö med låga resurser.

Utredarna kommer att samarbeta med UChicago Research Bangladesh (URB) för att registrera individer från HEALS-kohorten i Araihazar, Bangaldesh. URB kommer att identifiera HEALS-deltagare som har haft konsekvent höga urinarseniknivåer (≥200 µg/g kreatinin) baserat på 15-20 års uppföljningsdata. Intervention1 och intervention 2 grupper kommer att väljas baserat på genotyp (dvs. ineffektiva respektive effektiva arsenikmetaboliserare), vilket gör det möjligt att välja ut grupperna att vara kvasi-slumpmässigt (baserat på ärvda genotyper). Kontrollgruppen kommer att väljas slumpmässigt bland HEALS-deltagare. Vid första kontakten (tid 1) kommer URB-inlämnad personal i Araihazar att få urinprover från alla deltagare. En standardiserad informationsintervention kommer att tillhandahållas till interventions- och kontrollgrupper, som påminner dem om effekterna av arsenikexponering och strategier för att minska deras exponering. Interventionsgrupperna kommer dessutom att erbjudas information om metabolismens effektivitet (dvs deras genetiska resultat). Sex månader efter påbörjandet av interventionen (tid 2) kommer urinarseniknivåerna i både interventions- och kontrollgruppen att mätas igen.

Varaktighet Längden på datainsamlingsperioden för varje deltagare kommer att vara 6 månader. Initieringen av studien kommer att vara tid 1, då det första urinprovet kommer att tas, 6 månader senare (tid 2) kommer URB-forskarna att följa upp deltagarna för att få det sista urinprovet för denna studie. Med tanke på att datainsamlingen kommer att spridas över deltagarna förväntas insamlingen av alla urinprov ta 1 år. Mätning av arsenik i dessa prover kommer att ta 6 månader, och nedströmsanalyser av data kommer att ta ytterligare 6 månader. Så utredarna förväntar sig ~2 år för denna studie när datainsamlingen har börjat.

Plats Insamling av bioprover och frågeformulärsdata kommer att ske i Araihazar, Bangladesh. URB har lokala kontor i detta område. Arsenikmätning kommer att ske vid University of Illinois i Chicago. Dataanalyser kommer att ske vid University of Chicago.

Metodik:

Studiepopulation och urval av deltagare: Alla deltagare kommer att rekryteras från Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) i Araihazar, Bangladesh, en studie som har >20 000 deltagare. HEALS är en prospektiv studie av hälsoresultat associerade med arsenikexponering genom dricksvatten i en kohort vuxna i Araihazar, Bangladesh, ett landsbygdsområde öster om huvudstaden Dhaka. Utbildad studieläkare genomförde personliga intervjuer, kliniska utvärderingar (inklusive fastställande av hudskador) och urininsamling vid baslinjen och uppföljningsbesök (vartannat år). Blodprover togs också från deltagarna vid baslinjen.

Typ och antal försökspersoner: För denna aktuella studie kommer Uchicago Research Bangladesh (URB) studiepersonal att arbeta med att identifiera patienter som uppfyller inklusions- och exkluderingskriterierna från den etablerade HEALS-kohortstudien under vilken URB-personalen kommer att få informerat samtycke. Inklusionskriterierna för studien är HEALS-kohortmedlemmar (18-70 år) som har haft genomgående höga urinarseniknivåer (≥ 200 µg/g kreatinin) baserat på 15-20 års uppföljningsdata och deltagare som har genetisk information ang. AS3MT-varianten som klassificerar dem som en ineffektiv eller effektiv arsenikmetaboliserare. Uteslutningskriterierna för denna studie skulle vara HEALS-medlemmar som saknar baslinjeurinprover samt de som saknar de senaste uppföljande urinproverna. Det kommer att finnas totalt 300 försökspersoner inskrivna, 100 för intervention 1-gruppen, 100 för intervention 2-gruppen och 100 för kontrollgruppen. Utredarna kommer att samla in urinprover från varje deltagare för att bedöma aktuella nivåer av exponering för arsenik. Urinprover kommer att skickas till University of Chicago. Information om varje HEALS-deltagares brunnsanvändning kommer att uppdateras vid baslinjen.

Genetisk information och klassificering av långsamma kontra snabba metaboliserare: När oorganisk arsenik väl har konsumerats omvandlas den till mono- och dimetylerade (DMA) former. DMA, uttryckt som en procentandel av urinarsenik, är ett mått på arsenikmetabolismeffektivitet (AME). Vanlig variation i 10q24.32 region, som innehåller genen för arsenikmetyltransferas (AS3MT), är associerad med AME. Dessutom är en genetisk variant i genen formiminotransferse cyklodeaminas (FTCD) associerad med AME. FTCD är avgörande för katabolism av histidin, en process som genererar enheter med ett kol som kan gå in i en-kol/folatcykeln, vilket ger metylgrupper för arsenikmetabolism. I HEALS-kohorten förklarar dessa genetiska varianter i FTCD och AS3MT tillsammans ~10% av variationen i DMA% och har tydliga effekter på risken för arseniktoxicitet (dvs. arsenik-inducerade hudskador). Dessa ärvda genetiska varianter kommer att användas i denna studie för att klassificera deltagare som effektiva eller ineffektiva arsenikmetaboliserare.

Intervention (ta emot information om arsenik): I den här studien kommer interventions- och kontrollgrupper att få en standardiserad informationsinsats som påminner dem om effekterna av arsenikexponering och potentiella strategier som kan implementeras för att minska deras exponering. Dessutom kommer interventionsgrupperna att få information om deras genetiska resultat som informerar dem om deras effektivitet i arsenikmetabolismen. Interventionsgrupperna kommer att få denna information genom ett faktablad som är lämpligt för en lekmannapublik. Faktabladet kommer att innehålla information om arsenikmetabolism och dess roll för att avlägsna arsenik från kroppen. Faktabladet kommer att beskriva hur det finns variation mellan individer med avseende på effektiviteten med vilken arsenik avlägsnas från kroppen, på grund av ärftliga skillnader i gener som påverkar arsenikmetabolismen. Faktabladet kommer att koppla samman ämnesomsättningshastighet med toxicitetsrisk. Med andra ord, långsammare metaboliserare tar bort arsenik långsammare från kroppen jämfört med andra medan snabba metaboliserare tar bort arsenik snabbare från kroppen jämfört med andra. Detta leder till ökad risk för arseniktoxicitet, normal arsenikmetaboliserare tar bort arsenik från kroppen med en genomsnittlig hastighet, och snabba arsenikmetaboliserare tar bort arsenik från kroppen snabbare än de flesta andra människor, vilket leder till minskad toxicitetsrisk. Slutligen kommer faktabladet att informera deltagarna i interventionsgrupperna att de har identifierats som en långsam/snabb metaboliserare av arsenik baserat på deras gener. Denna information kommer att ges till deltagarna av URB-personal, med en studieläkare tillgänglig under studiebesöket som skulle kunna ta upp ytterligare frågor och problem från deltagaren. Kontrollgruppen kommer inte att få information om deras genetiska resultat som informerar dem om deras effektivitet i arsenikmetabolismen.

Arsenikbedömning och urinprov: Urinprov kommer att tas av URB-studiepersonalen vid tidpunkt1 (första kontakt) och tidpunkt2 (sex månader efter ingreppets början). Utredarna planerar att bedöma arsenikexponering från urinprover från alla rekryterade deltagare. Tidigare studier har visat hög korrelation mellan vattenhalter av arsenik och urinarsenik. Urinarsenik kommer att mätas med hjälp av Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometri (ICPMS) vid CACHET (Chicago Center for Health and Environment) biomarkörs kärnanläggning vid UIC (University of Illinois i Chicago).

Frågeformulär: Alla deltagare kommer att genomgå ett frågeformulär för genetisk förståelse. Genetisk information innebär utmaningar för alla deltagare inom studier, men särskilt de med låg och marginell genetisk läskunnighet. Låg genetisk förståelse kan vara ett hinder för deltagarna att förstå nyttan av att returnera information om genetiska resultat, därför kommer utredarna att mäta genetisk förståelse genom att använda frågeformuläret Measure of Genetic Susceptibility Knowledge. Detta frågeformulär kommer att administreras oralt till studiedeltagarna av URB-personalen som kommer att följa strukturerade protokoll. Det här frågeformuläret skapades genom att välja frågor från tidigare frågeformulär som mäter genetisk kunskap i den allmänna befolkningen samt skapa förståelsefrågor från ett tidigare frågeformulär som användes på denna population, kallat Return of Results (Genetic) Questionnaire från IRB18-1331.

Deltagarna i interventionsarmarna kommer också att få ett frågeformulär för att mäta eventuell psykologisk stress på grund av att de fått ROR. Det är viktigt att förstå de psykologiska konsekvenserna för patienter som får genomiska testresultat i en mängd olika sammanhang, därför kommer utredarna att mäta psykologisk stress genom att använda frågeformuläret Feelings About genomic Testing Results (FACToR), som har utformats för att mäta psykologiska effekterna av att få genomiska testresultat i ett brett spektrum av tillstånd.

Dessutom identifierade deltagarna brunnsvattnet som användes som deras primära dricksvattenkälla vid baslinjen i HEALS-kohortstudien, utredarna kommer att följa upp denna fråga för att ha den mest uppdaterade informationen.

Potentiella risker och fördelar: Det finns inte mer än minimal fysisk risk att delta i denna studie. Utredarna begär att få urinprover och frågeformulärdata från alla deltagare. Även om studien inte är mer än minimal fysisk risk/skada, kommer utredarna att ha många försiktighetsåtgärder för att skydda konfidentialitet.

Dessutom kan det finnas en viss risk för stigma eller stress för individer i interventionsarmen, som identifieras som långsamma arsenikmetaboliserare, men detta kompenseras av den potentiella hälsofördelen som erhålls genom kunskapen. Enligt hälsotrosmodellen, om genetisk riskinformation förändrar en individs upplevda mottaglighet för arseniktoxicitet, kan sannolikheten att anta hälsobeteenden förändras. Därför, för deltagarna i denna specifika studie som löper högre risk för arseniktoxicitet på grund av att de har högre arseniknivåer i urinen under de 15-20 åren av uppföljningsdata i HEALS-kohorten, kan därför erhålla information om att vara en långsammare arsenikmetaboliserare. motivera livsstilsförändringar om det ökar en individs riskuppfattning, och därigenom kompenserar den potentiella risken genom denna fördel. Dessutom har en delmängd av 200 deltagare i HEALS-studien tidigare tillfrågats om de skulle vilja få sin genetiska information om effektiviteten i arsenikmetabolism, 100% av de tillfrågade deltagarna uppgav att de skulle vilja ha denna information.

Övervakning av säkerhet: Denna studie innebär inga fysiska risker. Interventionen är informativ till sin natur och sker vid en enda tidpunkt (dvs grundbesöket). Om individer vill diskutera den genetiska informationen som erhållits ytterligare med en sjukvårdspersonal, kommer ett kontaktnummer för en läkare i HEALS-studien att ges till alla deltagare. Dessutom kan alla HEALS-deltagare få tillgång till gratis primärvård via den lokala HEALS-kliniken, om deltagarna har några hälsoproblem relaterade till den arsenikrelaterade informationen som erhölls under deltagandet i denna studie.

Procedur för att erhålla och registrera informerat samtycke: För denna aktuella studie kommer Uchicago Research Bangladesh (URB) studiepersonal att arbeta för att identifiera patienter som uppfyller inklusions- och uteslutningskriterierna från den etablerade HEALS-kohortstudien under vilken URB-personalen kommer att erhålla informerat samtycke.

Sekretess: Även om studien inte är mer än minimal fysisk risk/skada, kommer utredarna att ha många försiktighetsåtgärder för att skydda konfidentialitet. Studien involverar inte insamling av identifierbar information, och URB-studiepersonalen kommer att tilldela ett kodat unikt studie-ID till alla deltagardata och prover. Utredarna kommer att se till att alla prover är kodade, och all data kommer att skyddas, lagras och analyseras på säkra lösenordsskyddade servrar vid Institutionen för folkhälsostudier (PHS) vid University of Chicago.