Rückgabe genetischer Ergebnisse zur Arsenanfälligkeit

Zusammenfassung: In den letzten Jahren ist die Rückgabe genetischer Ergebnisse an Forschungsteilnehmer zu einem Diskussionsthema geworden, wobei ein wachsender Konsens darüber bestand, dass Forscher anbieten sollten, zufällige Befunde und Forschungsergebnisse an Teilnehmer zurückzugeben. Die Forschung und Debatten rund um Return of Results (ROR) fanden hauptsächlich in Ländern mit hohem Einkommen statt. In Ländern mit geringeren Ressourcen wurde ROR weniger Aufmerksamkeit geschenkt. Die Forscher schlagen vor, die Auswirkungen von ROR auf Verhaltensänderungen im Zusammenhang mit der Verringerung der Arsenexposition innerhalb der Kohorte „The Health Effects of Arsenic Longitudinal Study“ (HEALS) (IRB18-1331) zu untersuchen. Diese Kohortenstudie befindet sich in Araihazar, Bangladesch, einem ländlichen Gebiet in Bangladesch mit erheblicher Arsenbelastung durch natürlich kontaminiertes Trinkwasser aus örtlichen Brunnen. In dieser Kohorte verfügen die Forscher über Teilnehmerdaten zu vererbten genetischen Variationen, von denen bekannt ist, dass sie die Effizienz des Arsenstoffwechsels und das Risiko für Arsentoxizitäten beeinflussen. Diese genetischen Daten ermöglichen es uns, Teilnehmer zu identifizieren, die ineffizient sind (vs. effiziente) Arsen-Metabolisierer. Die Forscher befragten zuvor 200 HEALS-Teilnehmer zu ihrer Einstellung zum Erhalt von Informationen über ihre genetische Anfälligkeit für Arsentoxizität, und 100 % der Teilnehmer gaben an, dass sie diese Informationen erhalten wollten. Die Forscher schlagen eine Studie vor, in die sie Erwachsene einschreiben, die konstant hohe Arsenwerte im Urin (≥ 200 µg/g Kreatinin) auf der Grundlage von 15-20-jährigen Nachbeobachtungsdaten hatten. Die 2 Interventionsgruppen (n=200) werden basierend auf dem Genotyp (d. h. ineffiziente bzw. effiziente Arsen-Metabolisierer), was eine quasi-zufällige Auswahl der Gruppen (basierend auf vererbten Genotypen) ermöglicht. Die Kontrollgruppe (n=100) wird zufällig aus den HEALS-Teilnehmern ausgewählt, die konstant hohe Arsenwerte im Urin hatten. Die Intervention besteht aus drei Armen: 2 Interventionsgruppen (n=200) und 1 Kontrollgruppe (n=100). Der Interventionsarm wird aus zwei Gruppen bestehen; Intervention 1 und Intervention 2. Die Teilnehmer der Interventionsgruppe 1 werden basierend darauf ausgewählt, dass sie ineffiziente Arsenmetabolisierer sind, während die Teilnehmer der Interventionsgruppe 2 basierend darauf ausgewählt werden, dass sie effiziente Arsenmetabolisierer sind. Die Kontrollgruppe besteht aus einer Zufallsstichprobe von HEALS-Teilnehmern. Sowohl der Interventions- als auch der Kontrollgruppe wird eine standardmäßige Informationsintervention zur Verfügung gestellt, die sie an die Auswirkungen der Arsenexposition und Strategien zur Reduzierung ihrer Exposition erinnert. Den Interventionsgruppen werden zusätzlich Informationen über ihre Effizienz des Arsenstoffwechsels angeboten (d. h. ihre genetischen Ergebnisse, die darauf hindeuten, dass sie ineffiziente/effiziente Metabolisierer sind und ein erhöhtes/erniedrigtes Risiko für Arsenvergiftungen aufweisen). Sechs Monate nach dem Eingriff werden die Arsenwerte im Urin aller Gruppen gemessen. Die Forscher nehmen an, dass die Interventionsgruppe 1 (ineffiziente Arsenmetabolisierer) im Vergleich zur Kontrollgruppe eine stärkere Abnahme der Arsenspiegel im Urin aufweisen wird. Die Forscher nehmen an, dass die Interventionsgruppe 2 Arsenwerte im Urin haben wird, die sich von denen der Interventionsgruppe 1 unterscheiden

Spezifische Ziele:

Ziel 1. Aufnahme von Arsen-exponierten Personen in eine Interventionsstudie zur Bewertung der Auswirkungen der Rückgabe von Informationen über die genetische Anfälligkeit auf die Arsen-Expositionswerte. Um dieses Ziel zu erreichen, rekrutieren die Forscher zunächst HEALS-Teilnehmer (mit Wohnsitz in Araihazar, Bangladesch) mit konstant hoher Arsenbelastung (basierend auf Expositionsdaten von > 15 Jahren). Unter Verwendung genetischer Informationen zur Durchführung einer Quasi-Randomisierung ordnen die Forscher dann dem Interventionsarm 1 niedrigeffiziente Metabolisierer und dem Interventionsarm 2 hocheffiziente Metabolisierer (Rückgabe der genetischen Ergebnisse + Informationen zur Expositionsreduzierung) und dem Kontrollarm (Expositionsreduzierung) zu nur Informationen).

Ziel 2. Um die Auswirkung der ROR-Intervention auf die Arsenexpositionswerte zu bewerten, werden die Forscher 6 Monate nach der Intervention Urinproben sammeln und die Arsenwerte mit den Arsenwerten vergleichen, die zu Studienbeginn im Urin bestimmt wurden. Die Ermittler werden den Zusammenhang zwischen den Interventionsarmen und der Veränderung der Arsenwerte zwischen Studienbeginn und Nachbeobachtung testen.

Hintergrund Die Rückgabe genetischer Ergebnisse an Forschungsteilnehmer ist in den letzten Jahren zu einem Diskussionsthema geworden, was zum Teil auf die zunehmende Verfügbarkeit von Genotypisierungs- und Sequenzierungsdaten des gesamten Genoms und ein verbessertes Verständnis genetischer Krankheitsursachen zurückzuführen ist. Gesamtgenomsequenzierungsdaten können Informationen enthalten, die für die Gesundheitsversorgung eines Forschungsteilnehmers relevant sind, obwohl sie nicht unbedingt für die Forschungsfragen relevant sind; dies wurde als "Zufallsbefunde" bezeichnet. Es besteht ein wachsender Konsens darüber, dass Forscher anbieten sollten, solche Zufallsbefunde den Forschungsteilnehmern zurückzugeben. Gruppen wie das American College of Medical Genetics (ACMG) haben Empfehlungen abgegeben, welche Gene und Varianten als „medizinisch relevant“ angesehen und den Teilnehmern als Teil der Zufallsbefunde angeboten werden sollten. Es gibt auch einen Trend unter Forschern und Geldgebern, genetische Daten von Forschungsteilnehmern frei verfügbar zu machen, falls die Teilnehmer darauf zugreifen möchten. Diese Arten von Daten können spezifische Forschungsergebnisse sein (d. h. die spezifischen genetischen Varianten, die untersucht werden, um die Ziele eines Forschungsprojekts zu erreichen) oder genomweite Maße der genetischen Variation (möglicherweise als polygene Risikoschätzungen für eine bestimmte Krankheit oder als ein Interpretation der genetischen Abstammung der Teilnehmer). Es wurde vorgeschlagen, dass die Weitergabe der genetischen Ergebnisse an die Teilnehmer eine Möglichkeit ist, wie Forscher Respekt für die Teilnehmer demonstrieren und das Engagement der Teilnehmer in der Forschung steigern können.

Überblick über die Studie Das primäre Ziel dieser Studie besteht darin, die Machbarkeit und den Nutzen der Rückgabe genetischer Ergebnisse an eine Bevölkerung in einer ländlichen Umgebung mit geringen Ressourcen zu testen. Um die spezifischen Ziele zu erreichen, werden die Forscher Daten aus der HEALS-Kohorte verwenden, von der sie zuvor Informationen über die Arsenbelastung sowie genomische Informationen von Erwachsenen aus Bangladesch (Alter 18-70) erhalten haben. Teilnehmer innerhalb dieser Kohorte kommen für diese Interventionsstudie in Frage, wenn sie während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums (15-20 Jahre nach Informationen) konstant hohe Arsenwerte im Urin aufwiesen. Die aus dieser Studie gewonnenen Informationen und Erkenntnisse sind entscheidend, um das Verständnis der potenziellen Vorteile der Rückgabe genetischer Ergebnisse in einem Umfeld mit geringen Ressourcen voranzutreiben.

Die Ermittler werden mit UChicago Research Bangladesh (URB) zusammenarbeiten, um Personen aus der HEALS-Kohorte in Araihazar, Bangaldesh, aufzunehmen. URB wird HEALS-Teilnehmer identifizieren, die basierend auf 15-20 Jahren Follow-up-Daten konstant hohe Arsenwerte im Urin (≥200 µg/g Kreatinin) hatten. Interventions-1- und Interventions-2-Gruppen werden basierend auf dem Genotyp ausgewählt (d. h. ineffiziente bzw. effiziente Arsen-Metabolisierer), was eine quasi-zufällige Auswahl der Gruppen (basierend auf vererbten Genotypen) ermöglicht. Die Kontrollgruppe wird zufällig aus HEALS-Teilnehmern ausgewählt. Beim ersten Kontakt (Zeitpunkt 1) entnimmt das URB-Personal in Araihazar Urinproben von allen Teilnehmern. Den Interventions- und Kontrollgruppen wird eine standardmäßige Informationsintervention zur Verfügung gestellt, die sie an die Auswirkungen einer Arsenexposition und Strategien zur Reduzierung ihrer Exposition erinnert. Den Interventionsgruppen werden zusätzlich Informationen zur Stoffwechseleffizienz (d. h. ihre genetischen Ergebnisse) angeboten. Sechs Monate nach Beginn der Intervention (Zeitpunkt 2) werden die Arsenwerte im Urin sowohl der Interventions- als auch der Kontrollgruppe erneut gemessen.

Dauer Die Dauer der Datenerhebung beträgt für jeden Teilnehmer 6 Monate. Die Initialisierung der Studie ist Zeitpunkt 1, zu dem die erste Urinprobe entnommen wird, 6 Monate später (Zeitpunkt 2) werden die URB-Forscher mit den Teilnehmern nachfassen, um die letzte Urinprobe für diese Studie zu erhalten. Da die Datenerhebung über die Teilnehmer hinweg gestaffelt erfolgt, wird die Sammlung aller Urinproben voraussichtlich 1 Jahr dauern. Die Messung von Arsen in diesen Proben wird 6 Monate dauern, und nachgelagerte Analysen der Daten werden weitere 6 Monate dauern. Die Ermittler rechnen also mit ~2 Jahren für diese Studie, sobald die Datenerhebung begonnen hat.

Standort Die Sammlung von Bioproben und Fragebogendaten findet in Araihazar, Bangladesch, statt. Die URB hat lokale Büros in diesem Bereich. Arsenmessungen werden an der University of Illinois in Chicago durchgeführt. Datenanalysen werden an der University of Chicago durchgeführt.

Methodik:

Studienpopulation und Teilnehmerauswahl: Alle Teilnehmer werden aus der Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) in Araihazar, Bangladesch, rekrutiert, einer Studie mit >20.000 Teilnehmern. HEALS ist eine prospektive Studie zu gesundheitlichen Folgen im Zusammenhang mit Arsenbelastung durch Trinkwasser in einer Kohorte von Erwachsenen in Araihazar, Bangladesch, einem ländlichen Gebiet östlich der Hauptstadt Dhaka. Der geschulte Studienarzt führte persönliche Interviews, klinische Bewertungen (einschließlich Feststellung von Hautläsionen) und Urinsammlungen zu Studienbeginn und Nachuntersuchungen (alle 2 Jahre) durch. Zu Studienbeginn wurden den Teilnehmern auch Blutproben entnommen.

Art und Anzahl der Versuchspersonen: Für diese vorliegende Studie wird das Studienpersonal von Uchicago Research Bangladesh (URB) daran arbeiten, Patienten zu identifizieren, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien aus der etablierten HEALS-Kohortenstudie erfüllen, während der das URB-Personal eine Einverständniserklärung einholt. Die Einschlusskriterien für die Studie sind Mitglieder der HEALS-Kohorte (Alter 18–70), die konstant hohe Arsenwerte im Urin (≥ 200 µg/g Kreatinin) hatten, basierend auf Nachbeobachtungsdaten von 15–20 Jahren, und Teilnehmer, die über genetische Informationen bzgl die AS3MT-Variante, die sie als ineffizienten oder effizienten Arsen-Metabolisierer einstuft. Die Ausschlusskriterien für diese Studie wären HEALS-Mitglieder, denen Ausgangs-Urinproben fehlen, sowie diejenigen, denen die neuesten Folge-Urinproben fehlen. Es werden insgesamt 300 Probanden eingeschrieben sein, 100 für die Interventionsgruppe 1, 100 für die Interventionsgruppe 2 und 100 für die Kontrollgruppe. Die Ermittler werden Urinproben von jedem Teilnehmer sammeln, um die aktuelle Arsenexposition zu bestimmen. Urinproben werden an die University of Chicago geschickt. Informationen zur Brunnennutzung jedes HEALS-Teilnehmers werden zu Studienbeginn aktualisiert.

Genetische Informationen und Klassifizierung von langsamen vs. schnellen Metabolisierern: Nach dem Verzehr wird anorganisches Arsen in mono- und dimethylierte (DMA) Formen umgewandelt. DMA, ausgedrückt als Prozentsatz von Arsen im Urin, ist ein Maß für die Effizienz des Arsenstoffwechsels (AME). Häufige Variation in 10q24.32 Region, die das Arsen-Methyltransferase (AS3MT)-Gen enthält, ist mit AME assoziiert. Zusätzlich ist eine genetische Variante im Formiminotransferse-Cyclodeaminase (FTCD)-Gen mit AME assoziiert. FTCD ist entscheidend für den Katabolismus von Histidin, ein Prozess, der Ein-Kohlenstoff-Einheiten erzeugt, die in den Ein-Kohlenstoff/Folat-Zyklus eintreten können, der Methylgruppen für den Arsenstoffwechsel bereitstellt. In der HEALS-Kohorte erklären diese genetischen Varianten in FTCD und AS3MT zusammen ~10 % der Variation in DMA% und haben klare Auswirkungen auf das Risiko für Arsentoxizität (d. h. Arsen-induzierte Hautläsionen). Diese vererbten genetischen Varianten werden in der vorliegenden Studie verwendet, um die Teilnehmer als effiziente oder ineffiziente Arsenmetabolisierer zu klassifizieren.

Intervention (Erhalt von Informationen über Arsen): In dieser Studie erhalten Interventions- und Kontrollgruppen eine Standardinformationsintervention, die sie an die Auswirkungen einer Arsenexposition und mögliche Strategien zur Reduzierung ihrer Exposition erinnert. Darüber hinaus erhalten die Interventionsgruppen Informationen über ihre genetischen Ergebnisse, die sie über ihre Effizienz des Arsenstoffwechsels informieren. Die Interventionsgruppen erhalten diese Informationen über ein Informationsblatt, das für ein Laienpublikum geeignet ist. Das Informationsblatt enthält Informationen zum Arsenstoffwechsel und seiner Rolle bei der Entfernung von Arsen aus dem Körper. Das Factsheet wird beschreiben, wie es zwischen Individuen hinsichtlich der Effizienz, mit der Arsen aus dem Körper entfernt wird, aufgrund ererbter Unterschiede in Genen, die den Arsenstoffwechsel beeinflussen, Unterschiede gibt. Das Factsheet wird die Stoffwechselgeschwindigkeit mit dem Toxizitätsrisiko verbinden. Mit anderen Worten, langsamere Metabolisierer entfernen Arsen im Vergleich zu anderen langsamer aus dem Körper, während schnelle Metabolisierer Arsen im Vergleich zu anderen schneller aus dem Körper entfernen. Dies führt zu einem erhöhten Risiko für Arsentoxizitäten, normale Arsenmetabolisierer entfernen Arsen mit einer durchschnittlichen Geschwindigkeit aus dem Körper und schnelle Arsenmetabolisierer entfernen Arsen schneller aus dem Körper als die meisten anderen Menschen, was zu einem verringerten Toxizitätsrisiko führt. Schließlich informiert das Merkblatt die Teilnehmer der Interventionsgruppen darüber, dass sie aufgrund ihrer Gene als langsamer/schneller Metabolisierer von Arsen identifiziert wurden. Diese Informationen werden den Teilnehmern von URB-Mitarbeitern gegeben, wobei während des Studienbesuchs ein Studienarzt zur Verfügung steht, der in der Lage wäre, auf zusätzliche Fragen und Bedenken des Teilnehmers einzugehen. Die Kontrollgruppe erhält nicht die Informationen über ihre genetischen Ergebnisse, die sie über ihre Effizienz des Arsenstoffwechsels informieren.

Arsenbewertung und Urinprobe: Urinproben werden vom URB-Studienpersonal zum Zeitpunkt 1 (Erstkontakt) und zum Zeitpunkt 2 (sechs Monate nach Beginn der Intervention) entnommen. Die Ermittler planen, die Arsenbelastung anhand von Urinproben aller rekrutierten Teilnehmer zu bewerten. Frühere Studien haben eine hohe Korrelation zwischen dem Arsengehalt im Wasser und dem Arsen im Urin gezeigt. Arsen im Urin wird mittels induktiv gekoppelter Plasma-Massenspektrometrie (ICPMS) in der Kerneinrichtung für Biomarker CACHET (The Chicago Center for Health and Environment) an der UIC (University of Illinois at Chicago) gemessen.

Fragebögen: Alle Teilnehmer werden einem Fragebogen zum genetischen Verständnis unterzogen. Genetische Informationen stellen alle Teilnehmer an Studien vor Herausforderungen, insbesondere jedoch für diejenigen mit geringer und marginaler genetischer Kompetenz. Ein geringes genetisches Verständnis kann ein Hindernis für die Teilnehmer sein, den Nutzen der Rückgabe von genetischen Ergebnisinformationen zu verstehen, daher messen die Ermittler das genetische Verständnis durch die Verwendung des Fragebogens zur Messung des genetischen Suszeptibilitätswissens. Dieser Fragebogen wird den Studienteilnehmern mündlich von URB-Mitarbeitern verabreicht, die strukturierte Protokolle befolgen. Dieser Fragebogen wurde erstellt, indem Fragen aus früheren Fragebögen ausgewählt wurden, die das genetische Wissen in der Allgemeinbevölkerung messen, sowie Verständnisfragen aus einem früheren Fragebogen erstellt wurden, der für diese Bevölkerungsgruppe verwendet wurde und als Return of Results (Genetic) Questionnaire von IRB18-1331 bezeichnet wurde.

Die Teilnehmer in den Interventionsarmen erhalten auch einen Fragebogen, um die psychische Belastung aufgrund des Erhalts von ROR zu messen. Es ist wichtig, die psychologischen Folgen für Patienten zu verstehen, die Ergebnisse von Genomtests in einer Vielzahl von Umgebungen erhalten. Daher messen die Ermittler den psychischen Stress mithilfe des Fragebogens Feelings About genomic Testing Results (FACToR), der zur Messung von entwickelt wurde psychologische Auswirkungen des Erhalts genomischer Testergebnisse bei einer Vielzahl von Erkrankungen.

Darüber hinaus identifizierten die Teilnehmer in der HEALS-Kohortenstudie zu Studienbeginn das verwendete Brunnenwasser als ihre primäre Trinkwasserquelle. Die Forscher werden dieser Frage nachgehen, um über die aktuellsten Informationen zu verfügen.

Mögliche Risiken und Vorteile: Die Teilnahme an dieser Studie ist nicht mehr als ein minimales körperliches Risiko. Die Ermittler bitten darum, Urinproben und Fragebogendaten von allen Teilnehmern zu erhalten. Während die Studie nicht mehr als ein minimales physisches Risiko/Schaden darstellt, werden die Ermittler zahlreiche Vorkehrungen treffen, um die Vertraulichkeit zu wahren.

Darüber hinaus kann für Personen im Interventionsarm, die als langsame Arsenmetabolisierer identifiziert werden, ein gewisses Risiko von Stigmatisierung oder Stress bestehen, was jedoch durch den potenziellen gesundheitlichen Nutzen, der durch das Wissen gewonnen wird, ausgeglichen wird. Wenn genetische Risikoinformationen die wahrgenommene Anfälligkeit einer Person für Arsenvergiftungen ändern, kann sich nach dem Health-Belief-Modell die Wahrscheinlichkeit ändern, Gesundheitsverhalten anzunehmen. Daher kann es für die Teilnehmer an dieser spezifischen Studie, die aufgrund höherer Arsenspiegel im Urin während der 15-20 Jahre der Nachbeobachtungsdaten in der HEALS-Kohorte ein höheres Risiko für Arsentoxizitäten haben, zusätzlich Informationen darüber erhalten, dass sie langsamere Arsenmetabolisierer sind eine Lebensstiländerung motivieren, wenn sie die Risikowahrnehmung einer Person erhöht, wodurch das potenzielle Risiko durch diesen Vorteil ausgeglichen wird. Darüber hinaus wurde eine Untergruppe von 200 Teilnehmern der HEALS-Studie zuvor gefragt, ob sie ihre genetischen Informationen zur Effizienz des Arsenstoffwechsels erhalten möchten. 100 % der befragten Teilnehmer gaben an, dass sie diese Informationen wünschen würden.

Überwachung der Sicherheit: Diese Studie beinhaltet keine physischen Risiken. Die Intervention ist informativer Natur und erfolgt zu einem einzigen Zeitpunkt (d. h. dem Basisbesuch). Sollten Einzelpersonen die erhaltenen genetischen Informationen weiter mit einem medizinischen Fachpersonal besprechen wollen, wird allen Teilnehmern eine Kontaktnummer für einen HEALS-Studienarzt mitgeteilt. Darüber hinaus haben alle HEALS-Teilnehmer Zugang zu kostenloser primärer Gesundheitsversorgung durch die örtliche HEALS-Klinik, falls die Teilnehmer gesundheitliche Bedenken im Zusammenhang mit den Arsen-bezogenen Informationen haben, die sie während der Teilnahme an dieser Studie erhalten haben.

Verfahren zur Einholung und Aufzeichnung der Einverständniserklärung: Für diese vorliegende Studie wird das Studienpersonal von Uchicago Research Bangladesh (URB) daran arbeiten, Patienten zu identifizieren, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien aus der etablierten HEALS-Kohortenstudie erfüllen, während der das URB-Personal eine Einverständniserklärung einholt.

Vertraulichkeit: Während die Studie nicht mehr als ein minimales physisches Risiko/Schaden darstellt, werden die Ermittler zahlreiche Vorkehrungen treffen, um die Vertraulichkeit zu wahren. Die Studie beinhaltet keine Sammlung identifizierbarer Informationen, und das URB-Studienpersonal weist allen Teilnehmerdaten und -proben eine codierte eindeutige Studien-ID zu. Die Ermittler stellen sicher, dass alle Proben codiert sind und alle Daten auf sicheren, passwortgeschützten Servern im Department of Public Health Studies (PHS) der University of Chicago geschützt, gespeichert und analysiert werden.