Retornando resultados genéticos sobre suscetibilidade ao arsênico

Resumo: Nos últimos anos, a devolução de resultados genéticos aos participantes da pesquisa tornou-se um tópico de debate, com um consenso crescente de que os pesquisadores devem oferecer a devolução de descobertas incidentais e resultados de pesquisa aos participantes. A pesquisa e os debates em torno do retorno de resultados (ROR) ocorreram principalmente em países de alta renda. Menos atenção tem sido dada ao ROR em países com poucos recursos. Os investigadores se propõem a examinar o impacto da ROR nas mudanças comportamentais relacionadas à redução da exposição ao arsênico na coorte do Estudo Longitudinal dos Efeitos do Arsênico na Saúde (HEALS) (IRB18-1331). Este estudo de coorte está localizado em Araihazar, Bangladesh, uma área rural de Bangladesh com exposição substancial ao arsênico por meio de água potável naturalmente contaminada de poços locais. Nesta coorte, os investigadores têm dados de participantes sobre variações genéticas hereditárias conhecidas por afetar a eficiência do metabolismo de arsênico e o risco de toxicidades de arsênico. Esses dados genéticos nos permitem identificar participantes que são ineficientes (vs. eficientes) metabolizadores de arsênico. Os investigadores pesquisaram anteriormente 200 participantes do HEALS sobre suas atitudes em relação ao recebimento de informações sobre sua suscetibilidade genética à toxicidade do arsênico, e 100% dos participantes indicaram que desejavam receber essas informações. Os investigadores estão propondo um estudo no qual inscrevem adultos que apresentaram níveis consistentemente altos de arsênico na urina (≥200 µg/g de creatinina) com base em dados de acompanhamento de 15 a 20 anos. Os 2 grupos de intervenção (n=200) serão selecionados com base no genótipo (ou seja, metabolizadores de arsênio ineficientes e eficientes, respectivamente), permitindo que a seleção dos grupos seja quase aleatória (baseada em genótipos herdados). O grupo de controle (n = 100) será selecionado aleatoriamente entre os participantes do HEALS que tiveram níveis consistentemente altos de arsênico na urina. A intervenção consistirá em três braços: 2 grupos de intervenção (n=200) e 1 grupo de controle (n=100). O braço de intervenção consistirá em dois grupos; intervenção 1 e intervenção 2. Os participantes do grupo intervenção 1 serão selecionados com base em serem metabolizadores ineficientes de arsênico, enquanto os participantes do grupo intervenção 2 serão selecionados com base em serem metabolizadores eficientes de arsênico. O grupo controle consistirá de uma amostra aleatória de participantes do HEALS. Uma intervenção informativa padrão será fornecida aos grupos de intervenção e controle, lembrando-os dos efeitos da exposição ao arsênico e estratégias para reduzir sua exposição. Além disso, os grupos de intervenção receberão informações sobre a eficiência do metabolismo de arsênico (ou seja, seus resultados genéticos indicando que são metabolizadores ineficientes/eficientes e com risco aumentado/diminuído de toxicidades de arsênico). Seis meses após a intervenção, os níveis de arsênio na urina de todos os grupos serão medidos. Os investigadores levantam a hipótese de que o grupo de intervenção 1 (metabolizadores de arsênico ineficientes) terá uma redução maior nos níveis de arsênico na urina em comparação com o grupo de controle. Os investigadores levantam a hipótese de que o grupo da intervenção 2 terá níveis de arsênico na urina diferentes do grupo da intervenção 1

Objetivos Específicos:

Objetivo 1. Inscrever indivíduos expostos ao arsênico em um estudo de intervenção para avaliar o impacto do retorno de informações sobre a suscetibilidade genética nos níveis de exposição ao arsênico. Para atingir esse objetivo, os investigadores primeiro recrutarão participantes do HEALS (residentes em Araihazar, Bangladesh) com exposição consistentemente alta ao arsênico (com base em mais de 15 anos de dados de exposição). Usando informações genéticas para realizar a quase randomização, os investigadores atribuirão metabolizadores de baixa eficiência ao braço de intervenção 1 e metabolizadores de alta eficiência ao braço de intervenção 2 (retorno de resultados genéticos + informação de redução de exposição) e o braço de controle (redução de exposição Apenas informação).

Objetivo 2. Para avaliar o impacto da intervenção ROR nos níveis de exposição ao arsênico, os investigadores coletarão amostras de urina 6 meses após a intervenção e compararão os níveis de arsênico com os níveis de arsênico avaliados na urina no início do estudo. Os investigadores testarão a associação entre os braços de intervenção e a mudança nos níveis de arsênico entre a linha de base e o acompanhamento.

Antecedentes O retorno de resultados genéticos a participantes de pesquisas tornou-se um tópico de debate nos últimos anos devido, em parte, ao aumento da disponibilidade de dados de genotipagem e sequenciamento de todo o genoma e a uma melhor compreensão das causas genéticas de doenças. Os dados completos do sequenciamento do genoma podem conter informações relevantes para os cuidados de saúde de um participante da pesquisa, embora não necessariamente relevantes para as questões da pesquisa; isso foi chamado de "descobertas incidentais". Há um consenso crescente de que os pesquisadores devem se oferecer para devolver tais achados incidentais aos participantes da pesquisa. Grupos como o Colégio Americano de Genética Médica (ACMG) fornecem recomendações sobre quais genes e variantes devem ser considerados "medicamente relevantes e oferecidos aos participantes como parte dos achados incidentais. Há também uma tendência entre pesquisadores e financiadores de disponibilizar gratuitamente os dados genéticos dos participantes da pesquisa, caso os participantes queiram acessá-los. Esses tipos de dados podem ser resultados de pesquisas específicas (ou seja, as variantes genéticas específicas em estudo para atender aos objetivos de um projeto de pesquisa) ou medidas de variação genética em todo o genoma (potencialmente comunicadas como estimativas poligênicas de risco para doenças específicas ou como um interpretação da ancestralidade genética dos participantes). Sugeriu-se que fornecer aos participantes seus resultados genéticos é uma maneira pela qual os pesquisadores podem demonstrar respeito pelos participantes e aumentar o envolvimento dos participantes na pesquisa.

Visão geral do estudo Os principais objetivos deste estudo são testar a viabilidade e os benefícios de retornar os resultados genéticos a uma população em uma área rural e com poucos recursos. Para atingir os objetivos específicos, os investigadores usarão dados da coorte HEALS, da qual obtiveram informações sobre a exposição ao arsênico, bem como informações genômicas de adultos de Bangladesh (18 a 70 anos). Os participantes desta coorte serão elegíveis para este estudo de intervenção se tiverem níveis consistentemente altos de arsênico na urina durante o período de acompanhamento (15-20 anos de informação). A informação e o conhecimento adquiridos com este estudo são críticos para avançar na compreensão dos benefícios potenciais de retornar resultados genéticos em um cenário de poucos recursos.

Os investigadores colaborarão com a UChicago Research Bangladesh (URB) para inscrever indivíduos da coorte HEALS em Araihazar, Bangaldesh. O URB identificará os participantes do HEALS que tiveram níveis consistentemente altos de arsênico na urina (≥200 µg/g de creatinina) com base em dados de acompanhamento de 15 a 20 anos. Os grupos de intervenção 1 e intervenção 2 serão selecionados com base no genótipo (ou seja, metabolizadores de arsênio ineficientes e eficientes, respectivamente), permitindo que a seleção dos grupos seja quase aleatória (baseada em genótipos herdados). O grupo de controle será selecionado aleatoriamente entre os participantes do HEALS. No contato inicial (Tempo 1), a equipe arquivada do URB em Araihazar obterá amostras de urina de todos os participantes. Uma intervenção informativa padrão será fornecida aos grupos de intervenção e controle, lembrando-os dos efeitos da exposição ao arsênico e estratégias para reduzir sua exposição. Os grupos de intervenção também receberão informações sobre a eficiência do metabolismo (ou seja, seus resultados genéticos). Seis meses após o início da intervenção (Tempo 2), os níveis de arsênico na urina dos grupos intervenção e controle serão medidos novamente.

Duração A duração do período de coleta de dados para cada participante será de 6 meses. O início do estudo será o Tempo 1, momento em que será obtida a primeira amostra de urina, 6 meses depois (Tempo 2) os pesquisadores da URB farão o acompanhamento dos participantes para a obtenção da última amostra de urina para este estudo. Dado que a coleta de dados será escalonada entre os participantes, espera-se que a coleta de todas as amostras de urina leve 1 ano. A medição de arsênico nessas amostras levará 6 meses, e as análises de dados a jusante levarão mais 6 meses. Portanto, os investigadores esperam cerca de 2 anos para este estudo, uma vez iniciada a coleta de dados.

Localização A coleta de bioespécimes e dados do questionário será realizada em Araihazar, Bangladesh. A URB tem escritórios locais nesta área. A medição de arsênico ocorrerá na Universidade de Illinois em Chicago. A análise dos dados ocorrerá na Universidade de Chicago.

Metodologia:

População do estudo e seleção de participantes: Todos os participantes serão recrutados do Estudo Longitudinal de Efeitos do Arsênico na Saúde (HEALS) em Araihazar, Bangladesh, um estudo que tem mais de 20.000 participantes. O HEALS é um estudo prospectivo dos resultados de saúde associados à exposição ao arsênico por meio da água potável em uma coorte de adultos em Araihazar, Bangladesh, uma área rural a leste da capital, Dhaka. O médico treinado do estudo realizou entrevistas pessoais, avaliações clínicas (incluindo verificação de lesões cutâneas) e coleta de urina no início do estudo e visitas de acompanhamento (a cada 2 anos). Amostras de sangue também foram coletadas dos participantes no início do estudo.

Tipo e número de sujeitos experimentais: Para este estudo, a equipe do estudo Uchicago Research Bangladesh (URB) trabalhará para identificar pacientes que atendam aos critérios de inclusão e exclusão do estudo de coorte HEALS estabelecido durante o qual a equipe URB obterá consentimento informado. Os critérios de inclusão para o estudo são membros da coorte HEALS (18-70 anos de idade) que tiveram níveis consistentemente altos de arsênico na urina (≥ 200 µg/g de creatinina) com base em 15-20 anos de dados de acompanhamento e participantes que têm informações genéticas sobre a variante AS3MT que os classifica como sendo um metabolizador de arsênico ineficiente ou eficiente. Os critérios de exclusão para este estudo seriam membros do HEALS que não tivessem amostras de urina da linha de base, bem como aqueles que não tivessem as últimas amostras de urina de acompanhamento. Haverá um total de 300 indivíduos inscritos, 100 para o grupo intervenção 1, 100 para o grupo intervenção 2 e 100 para o grupo controle. Os investigadores coletarão amostras de urina de cada participante para avaliar os níveis atuais de exposição ao arsênico. As amostras de urina serão enviadas para a Universidade de Chicago. As informações sobre o uso do poço de cada participante do HEALS serão atualizadas na linha de base.

Informações genéticas e classificação de metabolizadores lentos versus rápidos: Uma vez consumido, o arsênico inorgânico é convertido em formas mono e dimetiladas (DMA). O DMA, expresso como uma porcentagem de arsênico urinário, é uma medida da eficiência do metabolismo do arsênico (AME). Variação comum no 10q24.32 A região, contendo o gene da metiltransferase arsênica (AS3MT), está associada à AME. Além disso, uma variante genética no gene da ciclodesaminase da formiminotransferse (FTCD) está associada à AME. O FTCD é crítico para o catabolismo da histidina, um processo que gera unidades de um carbono que podem entrar no ciclo de um carbono/folato, que fornece grupos metil para o metabolismo do arsênico. Na coorte HEALS, essas variantes genéticas em FTCD e AS3MT juntas explicam aproximadamente 10% da variação em DMA% e têm efeitos claros sobre o risco de toxicidade por arsênico (ou seja, lesões cutâneas induzidas por arsênico). Essas variantes genéticas herdadas serão usadas no presente estudo para classificar os participantes como metabolizadores de arsênico eficientes ou ineficientes.

Intervenção (receber informações sobre arsênico): Neste estudo, os grupos de intervenção e controle receberão uma intervenção informativa padrão que os lembrará dos efeitos da exposição ao arsênico e estratégias potenciais que podem ser implementadas para reduzir sua exposição. Além disso, os grupos de intervenção receberão informações sobre seus resultados genéticos que os informarão sobre a eficiência do metabolismo de arsênico. Os grupos de intervenção receberão esta informação através de uma ficha informativa própria para público leigo. A ficha informativa conterá informações sobre o metabolismo do arsênico e seu papel na remoção do arsênico do corpo. O informativo descreverá como há variabilidade entre os indivíduos com relação à eficiência com que o arsênico é removido do corpo, devido a diferenças herdadas nos genes que afetam o metabolismo do arsênico. A ficha informativa conectará a velocidade do metabolismo com o risco de toxicidade. Em outras palavras, os metabolizadores mais lentos removem o arsênico mais lentamente do corpo em comparação com outros, enquanto os metabolizadores rápidos removem o arsênico mais rapidamente do corpo em comparação com outros. Isso leva a um risco aumentado de toxicidade por arsênico, o metabolizador normal de arsênico remove o arsênico do corpo em uma taxa média e os metabolizadores rápidos de arsênico removem o arsênico do corpo mais rapidamente do que a maioria das outras pessoas, o que leva à diminuição do risco de toxicidade. Por fim, o informativo informará aos participantes dos grupos de intervenção que eles foram identificados como metabolizadores lento/rápido de arsênico com base em seus genes. Essas informações serão fornecidas aos participantes pela equipe do URB, com um médico do estudo disponível durante a visita do estudo, que poderá responder a perguntas e preocupações adicionais do participante. O grupo de controle não receberá as informações sobre seus resultados genéticos que os informem sobre a eficiência do metabolismo de arsênico.

Avaliação de Arsênico e Amostra de Urina: As amostras de urina serão obtidas pela equipe do estudo URB no Tempo 1 (contato inicial) e no Tempo 2 (seis meses após o início da intervenção). Os investigadores planejam avaliar a exposição ao arsênico em amostras de urina de todos os participantes recrutados. Estudos anteriores demonstraram alta correlação entre os níveis de arsênico na água e o arsênico na urina. O arsênico na urina será medido usando espectrometria de massa de plasma acoplado indutivamente (ICPMS) na instalação central de biomarcadores CACHET (Centro de Saúde e Meio Ambiente de Chicago) na UIC (Universidade de Illinois em Chicago).

Questionários: Todos os participantes serão submetidos a um questionário de compreensão genética. A informação genética apresenta desafios para todos os participantes nos estudos, mas especialmente aqueles com alfabetização genética baixa e marginal. A baixa compreensão genética pode ser uma barreira para os participantes entenderem a utilidade do retorno das informações dos resultados genéticos, portanto, os investigadores medirão a compreensão genética através do uso do questionário Medida de Conhecimento de Suscetibilidade Genética. Este questionário será aplicado oralmente aos participantes do estudo pela equipe da URB que seguirá protocolos estruturados. Este questionário foi criado selecionando perguntas de questionários anteriores que medem o conhecimento genético na população em geral, bem como criando perguntas de compreensão de um questionário anterior usado nessa população chamado Return of Results (Genetic) Questionnaire do IRB18-1331.

Os participantes nos braços de intervenção também receberão um questionário para medir qualquer estresse psicológico devido ao recebimento de ROR. É importante entender as consequências psicológicas para os pacientes que recebem os resultados dos testes genômicos em uma variedade de configurações, portanto, os investigadores medirão o estresse psicológico por meio do questionário Feelings About genomic Testing Results (FACToR), que foi projetado para medir o impacto psicológico de receber resultados de testes genômicos em uma ampla gama de condições.

Além disso, os participantes identificaram a água do poço usada como fonte primária de água potável na linha de base do estudo de coorte HEALS, os investigadores acompanharão esta questão para obter as informações mais atualizadas.

Riscos e benefícios potenciais: Não há mais do que um risco físico mínimo para participar deste estudo. Os investigadores estão solicitando a obtenção de amostras de urina e dados do questionário de todos os participantes. Embora o estudo não represente mais do que um risco/dano físico mínimo, os investigadores terão várias precauções para proteger a confidencialidade.

Além disso, pode haver algum risco de estigma ou estresse para os indivíduos no grupo de intervenção, que são identificados como metabolizadores lentos de arsênico; no entanto, isso é compensado pelo potencial benefício à saúde obtido com o conhecimento. De acordo com o modelo de crença de saúde, se a informação de risco genético mudar a suscetibilidade percebida de um indivíduo às toxicidades de arsênico, a probabilidade de adotar comportamentos de saúde pode mudar. Portanto, para os participantes neste estudo específico que estão em maior risco de toxicidade por arsênico devido a níveis mais altos de arsênico na urina ao longo dos 15-20 anos de dados de acompanhamento na coorte HEALS, a obtenção de informações sobre metabolizadores mais lentos de arsênico pode adicionalmente motivar a modificação do estilo de vida se aumentar a percepção de risco de um indivíduo, compensando assim o risco potencial por meio desse benefício. Além disso, um subconjunto de 200 participantes do estudo HEALS foi questionado anteriormente se gostaria de receber suas informações genéticas sobre a eficiência do metabolismo do arsênico, 100% dos participantes questionados afirmaram que gostariam dessa informação.

Monitoramento de Segurança: Este estudo não envolve riscos físicos. A intervenção é de natureza informativa e ocorre em um único ponto no tempo (ou seja, a visita inicial). Se os indivíduos quiserem discutir mais a informação genética recebida com um profissional de saúde, um número de contato de um médico do estudo HEALS será fornecido a todos os participantes. Além disso, todos os participantes do HEALS podem ter acesso a cuidados primários de saúde gratuitos por meio da clínica local do HEALS, caso os participantes tenham quaisquer problemas de saúde relacionados às informações relacionadas ao arsênico recebidas durante a participação neste estudo.

Procedimento para obter e registrar o consentimento informado: Para este estudo, a equipe do estudo da Uchicago Research Bangladesh (URB) trabalhará para identificar pacientes que atendam aos critérios de inclusão e exclusão do estudo de coorte HEALS estabelecido, durante o qual a equipe do URB obterá o consentimento informado.

Confidencialidade: Embora o estudo não represente mais do que um risco/dano físico mínimo, os investigadores terão várias precauções para proteger a confidencialidade. O estudo não envolve a coleta de informações identificáveis, e a equipe do estudo do URB atribuirá uma ID de estudo única e codificada a todos os dados e amostras dos participantes. Os investigadores garantirão que todas as amostras sejam codificadas e todos os dados serão protegidos, armazenados e analisados ​​em servidores seguros protegidos por senha no Departamento de Estudos de Saúde Pública (PHS) da Universidade de Chicago.