Returnerer genetiske resultater på arsenfølsomhet

Sammendrag: De siste årene har returnering av genetiske resultater til forskningsdeltakere blitt et tema for debatt, med en økende konsensus om at forskere bør tilby å returnere tilfeldige funn og forskningsresultater til deltakerne. Forskningen og debattene rundt return of results (ROR) har først og fremst foregått i høyinntektsland. Mindre oppmerksomhet har blitt viet til ROR i land med lavere ressurser. Etterforskerne foreslår å undersøke virkningen av ROR på atferdsendringer relatert til reduksjon av arseneksponering innenfor The Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) kohort (IRB18-1331). Denne kohortstudien er lokalisert i Araihazar, Bangladesh, et landlig område i Bangladesh med betydelig eksponering for arsen gjennom naturlig forurenset drikkevann fra lokale brønner. I denne kohorten har etterforskerne deltakerdata om arvelig genetisk variasjon som er kjent for å påvirke effektiviteten av arsenmetabolisme og risiko for arsentoksisitet. Disse genetiske dataene lar oss identifisere deltakere som er ineffektive (vs. effektive) arsenmetabolisatorer. Etterforskerne undersøkte tidligere 200 HEALS-deltakere angående deres holdninger til å motta informasjon om deres genetiske mottakelighet for arsenikk-toksisitet, og 100 % av deltakerne indikerte at de ønsket å motta denne informasjonen. Etterforskerne foreslår en studie der de registrerer voksne som har hatt konsekvent høye urinarsennivåer (≥200 µg/g kreatinin) basert på 15-20 års oppfølgingsdata. De to intervensjonsgruppene (n=200) vil bli valgt basert på genotype (dvs. ineffektive og effektive arsenmetabolisatorer, henholdsvis), noe som gjør at utvalget av gruppene kan være kvasi-tilfeldig (basert på arvede genotyper). Kontrollgruppen (n=100), vil bli valgt tilfeldig innenfor HEALS-deltakerne som har hatt konsekvent høye urinarsennivåer. Intervensjonen vil bestå av tre armer: 2 intervensjonsgrupper (n=200) og 1 kontrollgruppe (n=100). Intervensjonsarmen vil bestå av to grupper; intervensjon 1 og intervensjon 2. Deltakere i intervensjon 1 gruppe vil bli valgt ut på bakgrunn av at de er ineffektive arsenmetabolisatorer, mens deltakere i intervensjon 2 gruppe vil bli valgt ut fra å være effektive arsenomsettere. Kontrollgruppen vil bestå av et tilfeldig utvalg av HEALS-deltakere. En standard informativ intervensjon vil bli gitt til både intervensjons- og kontrollgruppene, som minner dem om effekten av arseneksponering og strategier for å redusere eksponeringen. Intervensjonsgruppene vil i tillegg bli tilbudt informasjon om deres arsenmetabolismeeffektivitet (dvs. deres genetiske resultater som indikerer at de er ineffektive/effektive metabolisatorer og med økt/redusert risiko for arsentoksisitet). Seks måneder etter intervensjonen vil arsennivået i urinen i alle gruppene bli målt. Etterforskerne antar at intervensjon 1-gruppen (ineffektive arsen-metabolisatorer) vil ha en større reduksjon i urin-arsennivåer sammenlignet med kontrollgruppen. Etterforskerne antar at intervensjon 2-gruppen vil ha urinarsennivåer som skiller seg fra intervensjon 1-gruppe

Spesifikke mål:

Mål 1. Å registrere arseneksponerte individer til en intervensjonsstudie for å vurdere virkningen av å returnere informasjon om genetisk følsomhet på arseneksponeringsnivåer. For å oppnå dette målet vil etterforskerne først rekruttere HEALS-deltakere (bosatt i Araihazar, Bangladesh) med konsekvent høy arseneksponering (basert på >15 års eksponeringsdata). Ved å bruke genetisk informasjon for å utføre kvasi-randomisering, vil etterforskerne deretter tildele laveffektive metaboliserere til intervensjon 1-armen og høyeffektive metabolisatorer til intervensjon 2-armen (retur av genetiske resultater + eksponeringsreduksjonsinformasjon) og kontrollarmen (eksponeringsreduksjon). kun informasjon).

Mål 2. For å vurdere virkningen av ROR-intervensjonen på arseneksponeringsnivåer, vil etterforskerne samle urinprøver 6 måneder etter intervensjonen og sammenligne arsennivåene med arsennivåene vurdert i urinen ved baseline. Etterforskerne vil teste sammenhengen mellom intervensjonsarmene og endringen i arsennivåer mellom baseline og oppfølging.

Bakgrunn Å returnere genetiske resultater til forskningsdeltakere har blitt et tema for debatt de siste årene, delvis på grunn av økende tilgjengelighet av genotyping og sekvenseringsdata for hele genomet og en forbedret forståelse av genetiske årsaker til sykdom. Helgenomsekvenseringsdata kan inneholde informasjon som er relevant for helsevesenet til en forskningsdeltaker, men ikke nødvendigvis relevant for forskningsspørsmålene; dette har blitt kalt "tilfeldige funn". Det er en økende konsensus om at forskere bør tilby å returnere slike tilfeldige funn til forskningsdeltakere. Grupper som American College of Medical Genetics (ACMG) har gitt anbefalinger om hvilke gener og varianter som bør anses som "medisinsk relevante og tilbys deltakere som en del av tilfeldige funn. Det er også en trend blant forskere og finansiører til å gjøre forskningsdeltakernes genetiske data fritt tilgjengelig for dem dersom deltakerne ønsker å få tilgang til dem. Disse typer data kan være spesifikke forskningsresultater (dvs. de spesifikke genetiske variantene som studeres for å møte et forskningsprosjekts mål) eller genomomfattende mål for genetisk variasjon (potensielt kommunisert som polygene estimater av risiko for spesifikk sykdom eller som en tolkning av deltakernes genetiske aner). Det har blitt antydet at det å gi deltakerne sine genetiske resultater er en måte forskerne kan vise respekt for deltakerne og øke deltakernes engasjement i forskning.

Studieoversikt Denne studiens primære mål er å teste gjennomførbarheten og fordelene ved å returnere genetiske resultater til en befolkning i en landlig og ressursfattig setting. For å oppnå de spesifikke målene vil etterforskerne bruke data fra HEALS-kohorten som de tidligere har innhentet informasjon om arseneksponering fra, samt genomisk informasjon fra voksne fra Bangladesh (18-70 år). Deltakere innenfor denne kohorten vil være kvalifisert for denne intervensjonsstudien hvis de har hatt konsekvent høye urinarsennivåer gjennom oppfølgingsperioden (15-20 år med informasjon). Informasjonen og kunnskapen som er oppnådd fra denne studien er avgjørende for å fremme forståelsen av de potensielle fordelene ved å returnere genetiske resultater innenfor en lav ressursinnstilling.

Etterforskerne vil samarbeide med UChicago Research Bangladesh (URB) for å registrere personer fra HEALS-kohorten i Araihazar, Bangaldesh. URB vil identifisere HEALS-deltakere som har hatt konsekvent høye urinarsennivåer (≥200 µg/g kreatinin) basert på 15-20 års oppfølgingsdata. Intervensjon 1 og intervensjon 2 grupper vil bli valgt basert på genotype (dvs. ineffektive og effektive arsenmetabolisatorer, henholdsvis), noe som gjør at utvalget av gruppene kan være kvasi-tilfeldig (basert på arvede genotyper). Kontrollgruppen vil bli valgt tilfeldig blant HEALS-deltakere. Ved første kontakt (tid 1) vil URB-ansatte i Araihazar få urinprøver fra alle deltakerne. En standard informativ intervensjon vil bli gitt til intervensjons- og kontrollgrupper, som minner dem om effekten av arseneksponering og strategier for å redusere eksponeringen deres. Intervensjonsgruppene vil i tillegg bli tilbudt informasjon om metabolismeeffektivitet (dvs. deres genetiske resultater). Seks måneder etter start av intervensjonen (Tid 2) vil urinarsennivået i både intervensjons- og kontrollgruppen bli målt på nytt.

Varighet Lengden på datainnsamlingsperioden for hver deltaker vil være 6 måneder. Initialiseringen av studien vil være Tid 1, hvor den første urinprøven vil bli tatt, 6 måneder senere (Tid 2) vil URB-forskerne følge opp deltakerne for å få den siste urinprøven for denne studien. Gitt at datainnsamlingen vil bli forskjøvet på tvers av deltakerne, forventes innsamling av alle urinprøver å ta 1 år. Måling av arsen i disse prøvene vil ta 6 måneder, og nedstrømsanalyser av data vil ta ytterligere 6 måneder. Så etterforskerne forventer ~2 år for denne studien når datainnsamlingen har begynt.

Sted Innsamling av bioprøver og spørreskjemadata vil finne sted i Araihazar, Bangladesh. URB har lokale kontorer i dette området. Arsenmåling vil skje ved University of Illinois i Chicago. Dataanalyser vil skje ved University of Chicago.

Metodikk:

Studiepopulasjon og deltakervalg: Alle deltakere vil bli rekruttert fra Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) i Araihazar, Bangladesh, en studie som har >20 000 deltakere. HEALS er en prospektiv studie av helseutfall assosiert med arseneksponering gjennom drikkevann i en kohort av voksne i Araihazar, Bangladesh, et landlig område øst for hovedstaden Dhaka. Opplært studielege gjennomførte personlige intervjuer, kliniske evalueringer (inkludert konstatering av hudlesjoner) og urininnsamling ved baseline og oppfølgingsbesøk (hvert annet år). Det ble også tatt blodprøver fra deltakerne ved baseline.

Type og antall forsøkspersoner: For denne nåværende studien vil Uchicago Research Bangladesh (URB) studiepersonell arbeide for å identifisere pasienter som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene fra den etablerte HEALS-kohortstudien der URB-personalet vil innhente informert samtykke. Inklusjonskriteriene for studien er HEALS-kohortmedlemmer (18-70 år) som har hatt konsekvent høye urinarsennivåer (≥ 200 µg/g kreatinin) basert på 15-20 års oppfølgingsdata og deltakere som har genetisk informasjon mht. AS3MT-varianten som klassifiserer dem som en ineffektiv eller effektiv arsenikkmetabolisator. Eksklusjonskriteriene for denne studien vil være HEALS-medlemmer som mangler baseline-urinprøver, samt de som mangler de siste oppfølgingsurinprøvene. Det vil være totalt 300 forsøkspersoner påmeldt, 100 for intervensjon 1-gruppen, 100 for intervensjon 2-gruppen og 100 for kontrollgruppen. Etterforskerne vil samle urinprøver fra hver deltaker for å vurdere gjeldende nivåer av arseneksponering. Urinprøver vil bli sendt til University of Chicago. Informasjon om hver HEALS-deltakers brønnbruk vil bli oppdatert ved baseline.

Genetisk informasjon og klassifisering av langsomme versus raske metabolisatorer: Når uorganisk arsen er konsumert, omdannes det til mono- og di-metylerte (DMA) former. DMA, uttrykt som en prosentandel av urinarsen, er et mål på arsenmetabolismeeffektivitet (AME). Vanlig variasjon i 10q24.32 regionen, som inneholder arsen metyltransferase (AS3MT) genet, er assosiert med AME. I tillegg er en genetisk variant i formiminotransferse cyclodeaminase (FTCD) genet assosiert med AME. FTCD er kritisk for katabolisme av histidin, en prosess som genererer ett-karbonenheter som kan gå inn i ett-karbon/folat-syklusen, som gir metylgrupper for arsenmetabolisme. I HEALS-kohorten forklarer disse genetiske variantene i FTCD og AS3MT sammen ~10% av variasjonen i DMA% og har klare effekter på risikoen for arsenikktoksisitet (dvs. arseninduserte hudlesjoner). Disse arvelige genetiske variantene vil bli brukt i denne studien for å klassifisere deltakere som effektive eller ineffektive arsenmetabolisatorer.

Intervensjon (motta informasjon om arsen): I denne studien vil intervensjons- og kontrollgrupper motta en standard informasjonsintervensjon som vil minne dem om effekten av arseneksponering og potensielle strategier som kan implementeres for å redusere eksponeringen. I tillegg vil intervensjonsgruppene motta informasjon om deres genetiske resultater som informerer dem om effektiviteten i arsenmetabolismen. Intervensjonsgruppene vil motta denne informasjonen gjennom et faktaark som passer for et lekpublikum. Faktaarket vil inneholde informasjon om arsenmetabolisme og dets rolle i å fjerne arsen fra kroppen. Faktaarket vil beskrive hvordan det er variasjon mellom individer med hensyn til hvor effektivt arsen fjernes fra kroppen, på grunn av arvelige forskjeller i gener som påvirker arsenmetabolismen. Faktaarket vil koble metabolismehastighet med toksisitetsrisiko. Med andre ord, langsommere forbrennere fjerner arsen saktere fra kroppen sammenlignet med andre, mens raske forbrennere fjerner arsen raskere fra kroppen sammenlignet med andre. Dette fører til økt risiko for arsentoksisitet, normal arsenikkmetabolisator fjerner arsen fra kroppen med en gjennomsnittlig hastighet, og raske arsenmetabolisatorer fjerner arsen fra kroppen raskere enn de fleste andre mennesker, noe som fører til redusert toksisitetsrisiko. Til slutt vil faktaarket informere deltakerne i intervensjonsgruppene om at de har blitt identifisert som en langsom/rask metabolisator av arsen basert på genene deres. Denne informasjonen vil bli gitt til deltakerne av URB-ansatte, med en studielege tilgjengelig under studiebesøket som vil være i stand til å svare på ytterligere spørsmål og bekymringer fra deltakeren. Kontrollgruppen vil ikke motta informasjonen om deres genetiske resultater som informerer dem om effektiviteten av arsenmetabolismen.

Arsenvurdering og urinprøve: Urinprøver vil bli innhentet av URB-studiepersonell ved Tid 1 (første kontakt) og Tid 2 (Seks måneder etter start av intervensjonen). Etterforskerne planlegger å vurdere arseneksponering fra urinprøver fra alle rekrutterte deltakere. Tidligere studier har vist høy korrelasjon mellom vannarsennivåer og urinarsen. Urinarsen vil bli målt ved hjelp av induktivt koblet plasmamassespektrometri (ICPMS) ved CACHET (Chicago Center for Health and Environment) biomarkørers kjerneanlegg ved UIC (University of Illinois i Chicago).

Spørreskjema: Alle deltakere vil gjennomgå et spørreskjema for genetisk forståelse. Genetisk informasjon byr på utfordringer for alle deltakere innen studier, men spesielt de med lav og marginal genetisk kompetanse. Lav genetisk forståelse kan være en barriere for deltakerne til å forstå nytten av å returnere informasjon om genetiske resultater, derfor vil etterforskerne måle genetisk forståelse ved å bruke spørreskjemaet Measure of Genetic Susceptibility Knowledge. Dette spørreskjemaet vil bli administrert muntlig til studiedeltakerne av URB-personalet som vil følge strukturerte protokoller. Dette spørreskjemaet ble laget ved å velge spørsmål fra tidligere spørreskjemaer som måler genetisk kunnskap i den generelle befolkningen, samt lage forståelsesspørsmål fra et tidligere spørreskjema som ble brukt på denne populasjonen kalt Return of Results (genetisk) spørreskjema fra IRB18-1331.

Deltakere i intervensjonsarmene vil også få utdelt et spørreskjema for å måle psykologisk stress på grunn av å motta ROR. Det er viktig å forstå de psykologiske konsekvensene for pasienter som mottar genomiske testresultater i en rekke situasjoner, derfor vil etterforskerne måle psykologisk stress ved å bruke spørreskjemaet Feelings About genomic Testing Results (FACToR), som er designet for å måle psykologisk virkning av å motta genomiske testresultater i et bredt spekter av tilstander.

I tillegg identifiserte deltakerne brønnvannet som ble brukt som deres primære drikkevannskilde ved baseline i HEALS-kohortstudien, etterforskerne vil følge opp dette spørsmålet for å ha den mest oppdaterte informasjonen.

Potensielle risikoer og fordeler: Det er ikke mer enn minimal fysisk risiko å delta i denne studien. Etterforskerne ber om å få urinprøver og spørreskjemadata fra alle deltakerne. Mens studien ikke er mer enn minimal fysisk risiko/skade, vil etterforskerne ha en rekke forholdsregler for å beskytte konfidensialitet.

I tillegg kan det være en viss risiko for stigma eller stress for individer i intervensjonsarmen, som er identifisert som langsomme arsen-metabolisatorer, men dette oppveies av den potensielle helsegevinsten oppnådd gjennom kunnskapen. I følge helsetrosmodellen, hvis genetisk risikoinformasjon endrer en persons oppfattede mottakelighet for arsentoksisitet, kan sannsynligheten for å adoptere helseatferd endres. Derfor, for deltakerne i denne spesifikke studien som har høyere risiko for arsen toksisitet på grunn av å ha høyere urin arsen nivåer gjennom de 15-20 årene med oppfølgingsdata i HEALS kohorten, kan innhenting av informasjon om å være en langsommere arsen metaboliserer i tillegg motivere livsstilsendringer hvis det øker en persons risikooppfatning, og dermed oppveie den potensielle risikoen gjennom denne fordelen. Videre har en undergruppe av 200 deltakere i HEALS-studien tidligere blitt spurt om de ønsker å motta deres genetiske informasjon angående effektiviteten av arsenmetabolisme, 100 % av de spurte deltakerne sa at de ville ha denne informasjonen.

Overvåking av sikkerhet: Denne studien innebærer ingen fysisk risiko. Intervensjonen er av informativ natur, og skjer på et enkelt tidspunkt (dvs. grunnlinjebesøket). Hvis enkeltpersoner ønsker å diskutere den genetiske informasjonen mottatt videre med en helsepersonell, vil et kontaktnummer for en lege i HEALS-studien bli gitt til alle deltakerne. Videre kan alle HEALS-deltakere få tilgang til gratis primærhelsetjeneste gjennom den lokale HEALS-klinikken, dersom deltakerne har noen helsemessige bekymringer knyttet til arsen-relatert informasjon mottatt under deltakelsen i denne studien.

Prosedyre for å innhente og registrere informert samtykke: For denne nåværende studien vil Uchicago Research Bangladesh (URB) studiepersonell arbeide for å identifisere pasienter som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene fra den etablerte HEALS-kohortstudien der URB-personalet vil innhente informert samtykke.

Konfidensialitet: Selv om studien ikke er mer enn minimal fysisk risiko/skade, vil etterforskerne ha en rekke forholdsregler for å beskytte konfidensialitet. Studien involverer ikke innsamling av identifiserbar informasjon, og URB-studiepersonalet vil tildele en kodet unik studie-ID til alle deltakerdata og prøver. Etterforskerne vil sørge for at alle prøver er kodet, og alle data vil bli beskyttet, lagret og analysert på sikre passordbeskyttede servere i Institutt for folkehelsestudier (PHS) ved University of Chicago.