Terugkerende genetische resultaten op arseengevoeligheid

Samenvatting: In de afgelopen jaren is het teruggeven van genetische resultaten aan onderzoeksdeelnemers een onderwerp van discussie geworden, met een groeiende consensus dat onderzoekers zouden moeten aanbieden om incidentele bevindingen en onderzoeksresultaten terug te geven aan deelnemers. Het onderzoek en de debatten rond return of results (ROR) hebben voornamelijk plaatsgevonden in hoge-inkomenslanden. In armere landen is minder aandacht besteed aan ROR. De onderzoekers stellen voor om de impact van ROR op gedragsveranderingen gerelateerd aan vermindering van de blootstelling aan arseen te onderzoeken binnen het cohort The Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) (IRB18-1331). Deze cohortstudie vindt plaats in Araihazar, Bangladesh, een landelijk gebied van Bangladesh met aanzienlijke blootstelling aan arseen via natuurlijk verontreinigd drinkwater uit lokale putten. In dit cohort beschikken de onderzoekers over deelnemersgegevens over erfelijke genetische variatie waarvan bekend is dat ze de efficiëntie van het arseenmetabolisme en het risico op arseentoxiciteit beïnvloeden. Deze genetische gegevens stellen ons in staat deelnemers te identificeren die inefficiënt zijn (vs. efficiënte) arseenmetaboliseerders. De onderzoekers ondervroegen eerder 200 HEALS-deelnemers over hun houding tegenover het ontvangen van informatie over hun genetische gevoeligheid voor arseentoxiciteit, en 100% van de deelnemers gaf aan deze informatie te willen ontvangen. De onderzoekers stellen een studie voor waarin ze volwassenen inschrijven die constant hoge arseengehalten in de urine hebben gehad (≥200 µg/g creatinine) op basis van 15-20 jaar follow-upgegevens. De 2 interventiegroepen (n=200) zullen worden geselecteerd op basis van genotype (d.w.z. respectievelijk inefficiënte en efficiënte arseenmetaboliseerders), waardoor de selectie van de groepen quasi-willekeurig kan zijn (gebaseerd op overgeërfde genotypen). De controlegroep (n=100) wordt willekeurig gekozen uit de HEALS-deelnemers die consistent hoge arseengehalten in de urine hebben gehad. De interventie zal bestaan ​​uit drie armen: 2 interventiegroepen (n=200) en 1 controlegroep (n=100). De interventiearm zal uit twee groepen bestaan; interventie 1 en interventie 2. Deelnemers aan interventie 1-groep worden geselecteerd op basis van inefficiënte arseenmetaboliseerders, terwijl deelnemers aan interventie 2-groep worden geselecteerd op basis van efficiënte arseenmetaboliseerders. De controlegroep zal bestaan ​​uit een willekeurige steekproef van HEALS-deelnemers. Er zal een standaard informatieve interventie worden verstrekt aan zowel de interventie- als de controlegroep, om hen te herinneren aan de effecten van blootstelling aan arseen en strategieën om hun blootstelling te verminderen. De interventiegroepen zullen bovendien informatie krijgen over hun efficiëntie van hun arseenmetabolisme (d.w.z. hun genetische resultaten die aangeven dat ze inefficiënte/efficiënte metaboliseerders zijn en een verhoogd/verlaagd risico lopen op arseentoxiciteit). Zes maanden na de ingreep wordt het arseengehalte in de urine van alle groepen gemeten. De onderzoekers veronderstellen dat de interventie 1-groep (inefficiënte arseenmetaboliseerders) een grotere daling van de arseenspiegels in de urine zal hebben in vergelijking met de controlegroep. De onderzoekers veronderstellen dat de groep van interventie 2 een arseengehalte in de urine zal hebben dat verschilt van groep 1 van interventie

Specifieke doelstellingen:

Doel 1. Inschrijven van aan arseen blootgestelde personen voor een interventiestudie om de impact te beoordelen van het retourneren van informatie over genetische gevoeligheid op niveaus van blootstelling aan arseen. Om dit doel te bereiken, zullen de onderzoekers eerst HEALS-deelnemers rekruteren (wonend in Araihazar, Bangladesh) met een constant hoge blootstelling aan arseen (gebaseerd op >15 jaar blootstellingsgegevens). Met behulp van genetische informatie om quasi-randomisatie uit te voeren, zullen de onderzoekers vervolgens laag-efficiënte metaboliseerders toewijzen aan de interventiearm 1 en hoog-efficiënte metaboliseerders aan de interventiearm 2 (teruggave van genetische resultaten + informatie over blootstellingsreductie) en de controlearm (blootstellingsreductie alleen informatie).

Doel 2. Om de impact van de ROR-interventie op de arseenblootstellingsniveaus te beoordelen, zullen de onderzoekers 6 maanden na de interventie urinemonsters verzamelen en de arseenniveaus vergelijken met de arseenniveaus die bij baseline in de urine zijn vastgesteld. De onderzoekers zullen de associatie testen tussen de interventie-armen en de verandering in arseenniveaus tussen baseline en follow-up.

Achtergrond Het teruggeven van genetische resultaten aan onderzoeksdeelnemers is de afgelopen jaren een onderwerp van discussie geworden, deels als gevolg van de toenemende beschikbaarheid van genotyperings- en sequentiegegevens van het hele genoom en een beter begrip van genetische oorzaken van ziekten. Gehele genoomsequencinggegevens kunnen informatie bevatten die relevant is voor de gezondheidszorg van een onderzoeksdeelnemer, hoewel niet noodzakelijkerwijs relevant voor de onderzoeksvragen; dit wordt "toevallige bevindingen" genoemd. Er is een groeiende consensus dat onderzoekers zouden moeten aanbieden om dergelijke nevenbevindingen terug te geven aan onderzoeksdeelnemers. Groepen zoals het American College of Medical Genetics (ACMG) hebben aanbevelingen gedaan over welke genen en varianten als "medisch relevant" moeten worden beschouwd en aan deelnemers moeten worden aangeboden als onderdeel van de nevenbevindingen. Er is ook een trend onder onderzoekers en financiers om de genetische gegevens van onderzoeksdeelnemers vrij beschikbaar te stellen voor het geval deelnemers daar toegang toe willen hebben. Dit soort gegevens kunnen specifieke onderzoeksresultaten zijn (d.w.z. de specifieke genetische varianten [s] die worden bestudeerd om de doelstellingen van een onderzoeksproject te bereiken) of genoombrede metingen van genetische variatie (mogelijk gecommuniceerd als polygene risicoschattingen voor specifieke ziekten of als een interpretatie van de genetische afkomst van de deelnemers). Er is gesuggereerd dat het verstrekken van genetische resultaten aan deelnemers een manier is waarop onderzoekers respect voor deelnemers kunnen tonen en de betrokkenheid van deelnemers bij onderzoek kunnen vergroten.

Onderzoeksoverzicht De primaire doelen van dit onderzoek zijn het testen van de haalbaarheid en voordelen van het terugzenden van genetische resultaten naar een populatie in een landelijke omgeving met weinig middelen. Om de specifieke doelen te bereiken, zullen de onderzoekers gegevens gebruiken van het HEALS-cohort waaruit ze eerder informatie hebben verkregen over blootstelling aan arseen, evenals genomische informatie van Bengaalse volwassenen (leeftijd 18-70). Deelnemers binnen dit cohort komen in aanmerking voor deze interventiestudie als ze tijdens de follow-upperiode (15-20 jaar informatie) constant hoge arseengehalten in de urine hebben gehad. De informatie en kennis die uit deze studie is opgedaan, is van cruciaal belang voor het bevorderen van het begrip van de potentiële voordelen van het retourneren van genetische resultaten binnen een omgeving met weinig middelen.

De onderzoekers zullen samenwerken met UChicago Research Bangladesh (URB) om individuen uit het HEALS-cohort in Araihazar, Bangaldesh, in te schrijven. URB zal HEALS-deelnemers identificeren die consistent hoge arseengehalten in de urine hebben gehad (≥200 µg/g creatinine) op basis van 15-20 jaar follow-upgegevens. Interventie 1- en interventie 2-groepen worden geselecteerd op basis van genotype (d.w.z. respectievelijk inefficiënte en efficiënte arseenmetaboliseerders), waardoor de selectie van de groepen quasi-willekeurig kan zijn (gebaseerd op overgeërfde genotypen). De controlegroep wordt willekeurig gekozen uit HEALS-deelnemers. Bij het eerste contact (Tijdstip 1) zal het door URB ingediende personeel in Araihazar urinemonsters van alle deelnemers verkrijgen. Er zal een standaard informatieve interventie worden verstrekt aan interventie- en controlegroepen, die hen herinneren aan de effecten van blootstelling aan arseen en strategieën om hun blootstelling te verminderen. De interventiegroepen krijgen bovendien informatie aangeboden over de efficiëntie van het metabolisme (d.w.z. hun genetische resultaten). Zes maanden na aanvang van de interventie (tijdstip 2) worden de arseengehalten in de urine van zowel de interventie- als de controlegroep opnieuw gemeten.

Duur De lengte van de gegevensverzamelingsperiode voor elke deelnemer is 6 maanden. De initialisatie van de studie zal Tijd 1 zijn, waarop het eerste urinemonster zal worden verkregen, 6 maanden later (Tijd 2) zullen de URB-onderzoekers de deelnemers opvolgen om het laatste urinemonster voor deze studie te verkrijgen. Aangezien de gegevensverzameling over de deelnemers zal worden gespreid, wordt verwacht dat het verzamelen van alle urinemonsters 1 jaar zal duren. Meting van arseen in die monsters duurt 6 maanden, en downstream-analyses van gegevens nog eens 6 maanden. De onderzoekers verwachten dus ongeveer 2 jaar voor deze studie zodra de gegevensverzameling is begonnen.

Locatie Het verzamelen van biospecimens en vragenlijstgegevens zal plaatsvinden in Araihazar, Bangladesh. De URB heeft lokale kantoren in dit gebied. Arseenmeting zal plaatsvinden aan de Universiteit van Illinois in Chicago. Data-analyses zullen plaatsvinden aan de Universiteit van Chicago.

Methodologie:

Onderzoekspopulatie en deelnemersselectie: Alle deelnemers worden gerekruteerd uit de Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) in Araihazar, Bangladesh, een onderzoek met >20.000 deelnemers. HEALS is een prospectieve studie van de gezondheidsresultaten in verband met blootstelling aan arseen via drinkwater in een cohort volwassenen in Araihazar, Bangladesh, een landelijk gebied ten oosten van de hoofdstad Dhaka. Getrainde onderzoeksarts voerde persoonlijke interviews uit, klinische evaluaties (inclusief vaststelling van huidlaesies) en urineverzameling bij basislijn- en vervolgbezoeken (elke 2 jaar). Bij de baseline werden ook bloedmonsters verzameld van de deelnemers.

Type en aantal proefpersonen: Voor deze huidige studie zal het onderzoekspersoneel van Uchicago Research Bangladesh (URB) werken aan het identificeren van patiënten die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria van het gevestigde HEALS-cohortonderzoek, waarbij het URB-personeel geïnformeerde toestemming zal verkrijgen. De inclusiecriteria voor de studie zijn HEALS-cohortleden (leeftijd 18-70) die constant hoge arseengehalten in de urine hebben gehad (≥ 200 µg/g creatinine) op basis van 15-20 jaar follow-upgegevens en deelnemers die genetische informatie hebben over de AS3MT-variant die ze classificeert als een inefficiënte of efficiënte arseenmetaboliseerder. De uitsluitingscriteria voor deze studie zijn HEALS-leden die baseline-urinemonsters missen, evenals degenen die de laatste follow-up-urinemonsters missen. Er zullen in totaal 300 proefpersonen worden ingeschreven, 100 voor de interventiegroep 1, 100 voor de interventiegroep 2 en 100 voor de controlegroep. De onderzoekers verzamelen urinemonsters van elke deelnemer om de huidige niveaus van blootstelling aan arseen te beoordelen. Urinemonsters worden verzonden naar de Universiteit van Chicago. Informatie over het brongebruik van elke HEALS-deelnemer zal bij baseline worden bijgewerkt.

Genetische informatie en classificatie van trage versus snelle metaboliseerders: eenmaal geconsumeerd, wordt anorganisch arseen omgezet in mono- en dimethylated (DMA) vormen. DMA, uitgedrukt als een percentage arseen in de urine, is een maat voor de efficiëntie van het arseenmetabolisme (AME). Gemeenschappelijke variatie in de 10q24.32 regio, die het arseenmethyltransferase (AS3MT) -gen bevat, is geassocieerd met AME. Bovendien wordt een genetische variant in het formiminotransferse cyclodeaminase (FTCD) -gen geassocieerd met AME. FTCD is van cruciaal belang voor het katabolisme van histidine, een proces dat één-koolstofeenheden genereert die de één-koolstof/foliumzuurcyclus kunnen binnengaan, die methylgroepen levert voor het metabolisme van arseen. In het HEALS-cohort verklaren deze genetische varianten in FTCD en AS3MT samen ~10% van de variatie in DMA% en hebben ze duidelijke effecten op het risico op arseentoxiciteit (d.w.z. arseen-geïnduceerde huidlaesies). Deze overgeërfde genetische varianten zullen in de huidige studie worden gebruikt om deelnemers te classificeren als efficiënte of inefficiënte arseenmetaboliseerders.

Interventie (informatie ontvangen over arseen): In deze studie zullen interventie- en controlegroepen een standaard informatieve interventie ontvangen die hen zal herinneren aan de effecten van blootstelling aan arseen en mogelijke strategieën die kunnen worden geïmplementeerd om hun blootstelling te verminderen. Bovendien zullen de interventiegroepen informatie ontvangen over hun genetische resultaten die hen informeren over hun arseenmetabolisme-efficiëntie. De interventiegroepen zullen deze informatie ontvangen via een factsheet die geschikt is voor een lekenpubliek. De factsheet zal informatie bevatten over het metabolisme van arseen en de rol ervan bij het verwijderen van arseen uit het lichaam. De factsheet zal beschrijven hoe er tussen individuen verschillen zijn met betrekking tot de efficiëntie waarmee arseen uit het lichaam wordt verwijderd, vanwege erfelijke verschillen in genen die het arseenmetabolisme beïnvloeden. De factsheet zal de metabolismesnelheid verbinden met het toxiciteitsrisico. Met andere woorden, langzamere metaboliseerders verwijderen arseen langzamer uit het lichaam in vergelijking met andere, terwijl snelle metaboliseerders arseen sneller uit het lichaam verwijderen in vergelijking met andere. Dit leidt tot een verhoogd risico op arseentoxiciteit, normale arseenmetaboliseerders verwijderen arseen met een gemiddelde snelheid uit het lichaam, en snelle arseenmetaboliseerders verwijderen arseen sneller uit het lichaam dan de meeste andere mensen, wat leidt tot een verminderd toxiciteitsrisico. Ten slotte zal de factsheet de deelnemers aan de interventiegroepen informeren dat ze zijn geïdentificeerd als een langzame/snelle metaboliseerder van arseen op basis van hun genen. Deze informatie zal aan de deelnemers worden gegeven door URB-personeel, met een onderzoeksarts beschikbaar tijdens het studiebezoek die aanvullende vragen en zorgen van de deelnemer zou kunnen beantwoorden. De controlegroep ontvangt niet de informatie over hun genetische resultaten die hen informeert over hun arseenmetabolisme-efficiëntie.

Arseenbeoordeling en urinemonster: Urinemonsters zullen worden verkregen door URB-onderzoeksmedewerkers op tijd 1 (eerste contact) en tijd 2 (zes maanden na het begin van de interventie). De onderzoekers zijn van plan om de blootstelling aan arseen uit urinemonsters van alle aangeworven deelnemers te beoordelen. Eerdere studies hebben een hoge correlatie aangetoond tussen het arseengehalte in het water en arseen in de urine. Urine-arseen zal worden gemeten met behulp van Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (ICPMS) in de CACHET (The Chicago Center for Health and Environment) biomarkers-kernfaciliteit van UIC (University of Illinois in Chicago).

Vragenlijsten: Alle deelnemers ondergaan een vragenlijst over genetisch begrip. Genetische informatie vormt een uitdaging voor alle deelnemers aan onderzoeken, maar vooral voor degenen met een lage en marginale genetische geletterdheid. Een laag genetisch begrip kan een barrière zijn voor deelnemers om het nut van de teruggave van informatie over genetische resultaten te begrijpen. Deze vragenlijst zal mondeling aan de studiedeelnemers worden toegediend door de URB-medewerkers die gestructureerde protocollen zullen volgen. Deze vragenlijst is gemaakt door vragen te selecteren uit eerdere vragenlijsten die de genetische kennis in de algemene populatie meten, en door begripsvragen te maken uit een eerdere vragenlijst die voor deze populatie werd gebruikt, de Return of Results (Genetic) Questionnaire van IRB18-1331.

Deelnemers aan de interventiearmen krijgen ook een vragenlijst om eventuele psychologische stress als gevolg van het ontvangen van ROR te meten. Het is belangrijk om de psychologische gevolgen te begrijpen voor patiënten die genomische testresultaten ontvangen in verschillende omgevingen. Daarom zullen de onderzoekers psychologische stress meten door middel van de Feelings About genomic Testing Results (FACToR)-vragenlijst, die is ontworpen om de psychologische impact van het ontvangen van genomische testresultaten in een breed scala van aandoeningen.

Bovendien identificeerden de deelnemers het bronwater dat werd gebruikt als hun primaire bron van drinkwater bij baseline in de HEALS-cohortstudie. De onderzoekers zullen deze vraag opvolgen om over de meest actuele informatie te beschikken.

Potentiële risico's en voordelen: Er is niet meer dan een minimaal fysiek risico verbonden aan deelname aan dit onderzoek. De onderzoekers vragen om urinemonsters en vragenlijstgegevens van alle deelnemers te verkrijgen. Hoewel de studie niet meer dan een minimaal fysiek risico/letsel inhoudt, zullen de onderzoekers tal van voorzorgsmaatregelen nemen om de vertrouwelijkheid te beschermen.

Bovendien kan er enig risico op stigmatisering of stress zijn voor personen in de interventiearm, die worden geïdentificeerd als langzame arseenmetaboliseerders, maar dit wordt gecompenseerd door het potentiële gezondheidsvoordeel dat door de kennis wordt verkregen. Volgens het gezondheidsovertuigingsmodel kan de waarschijnlijkheid om gezondheidsgedragingen aan te nemen veranderen als informatie over genetische risico's de waargenomen gevoeligheid van een persoon voor arseentoxiciteit verandert. Daarom, voor de deelnemers aan dit specifieke onderzoek die een hoger risico lopen op arseentoxiciteit vanwege hogere arseengehalten in de urine gedurende de 15-20 jaar aan follow-upgegevens in het HEALS-cohort, kan het verkrijgen van informatie over langzamere arseenmetaboliseerders bovendien motiveer levensstijlaanpassing als dit de risicoperceptie van een individu verhoogt, waardoor het potentiële risico door dit voordeel wordt gecompenseerd. Bovendien is eerder aan een subgroep van 200 deelnemers aan de HEALS-studie gevraagd of ze hun genetische informatie over de efficiëntie van het arseenmetabolisme willen ontvangen. 100% van de ondervraagde deelnemers verklaarde dat ze deze informatie zouden willen.

Monitoring van de veiligheid: Deze studie brengt geen fysieke risico's met zich mee. De interventie is informatief van aard en vindt plaats op een enkel moment (d.w.z. het basisbezoek). Mochten individuen de ontvangen genetische informatie verder willen bespreken met een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg, dan zal een contactnummer van een HEALS-onderzoeksarts aan alle deelnemers worden verstrekt. Bovendien hebben alle HEALS-deelnemers toegang tot gratis eerstelijnsgezondheidszorg via de lokale HEALS-kliniek, mochten deelnemers gezondheidsproblemen hebben met betrekking tot de arseengerelateerde informatie die tijdens deelname aan dit onderzoek is ontvangen.

Procedure om geïnformeerde toestemming te verkrijgen en vast te leggen: Voor deze huidige studie zal het onderzoekspersoneel van Uchicago Research Bangladesh (URB) werken aan het identificeren van patiënten die voldoen aan de opname- en uitsluitingscriteria van het gevestigde HEALS-cohortonderzoek, waarbij het URB-personeel geïnformeerde toestemming zal verkrijgen.

Vertrouwelijkheid: hoewel de studie niet meer dan een minimaal fysiek risico/letsel met zich meebrengt, zullen de onderzoekers tal van voorzorgsmaatregelen nemen om de vertrouwelijkheid te beschermen. Het onderzoek omvat geen verzameling van identificeerbare informatie en het URB-onderzoekspersoneel zal een gecodeerd uniek onderzoeks-ID toewijzen aan alle deelnemersgegevens en monsters. De onderzoekers zullen ervoor zorgen dat alle monsters gecodeerd zijn en dat alle gegevens worden beschermd, opgeslagen en geanalyseerd op beveiligde, met een wachtwoord beveiligde servers in het Department of Public Health Studies (PHS) van de Universiteit van Chicago.