비소 감수성에 대한 유전 결과 반환

초록: 최근 몇 년 동안 연구 참가자에게 유전적 결과를 반환하는 것이 논쟁의 주제가 되었으며, 연구원이 참가자에게 부수적인 결과와 연구 결과를 반환해야 한다는 합의가 커지고 있습니다. 결과 반환(ROR)을 둘러싼 연구와 토론은 주로 고소득 국가에서 이루어졌습니다. 저자원 국가에서는 ROR에 대한 관심이 적습니다. 조사관은 비소 종단 연구(HEALS) 코호트(IRB18-1331) 내에서 비소 노출 감소와 관련된 행동 변화에 대한 ROR의 영향을 조사할 것을 제안합니다. 이 코호트 연구는 지역 우물에서 자연적으로 오염된 식수를 통해 비소에 상당히 노출된 방글라데시의 시골 지역인 방글라데시 아라이하자르에 위치하고 있습니다. 이 코호트에서 연구자들은 비소 대사 효율과 비소 독성 위험에 영향을 미치는 것으로 알려진 유전적 변이에 대한 참가자 데이터를 가지고 있습니다. 이러한 유전 데이터를 통해 비효율적인 참가자를 식별할 수 있습니다(vs. 효율적인) 비소 대사제. 조사관은 이전에 200명의 HEALS 참가자를 대상으로 비소 독성에 대한 유전적 민감성에 대한 정보를 받는 태도에 대해 조사했으며 참가자의 100%가 이 정보를 받고 싶다고 밝혔습니다. 연구자들은 15-20년의 추적 데이터를 기반으로 지속적으로 높은 소변 비소 수치(≥200 μg/g 크레아티닌)를 보인 성인을 등록하는 연구를 제안하고 있습니다. 2개의 개입 그룹(n=200)은 유전자형(즉, 각각 비효율적 및 효율적인 비소 대사자), 준 무작위(유전된 유전자형 기반)로 그룹을 선택할 수 있습니다. 대조군(n=100)은 소변 비소 수치가 지속적으로 높은 HEALS 참가자 내에서 무작위로 선택됩니다. 개입은 3개의 부문으로 구성됩니다: 2개의 개입 그룹(n=200)과 1개의 통제 그룹(n=100). 개입 부문은 두 그룹으로 구성됩니다. 개입 1 및 개입 2. 개입 1 그룹의 참가자는 비효율적인 비소 대사자를 기준으로 선택되고 개입 2 그룹의 참가자는 효율적인 비소 대사자를 기준으로 선택됩니다. 통제 그룹은 HEALS 참가자의 무작위 샘플로 구성됩니다. 비소 노출의 영향과 노출을 줄이기 위한 전략을 상기시키는 표준 정보 개입이 개입 그룹과 통제 그룹 모두에게 제공됩니다. 개입 그룹은 비소 대사 효율에 대한 정보(즉, 비효율적/효율적 대사자이며 비소 독성에 대한 위험이 증가/감소했음을 나타내는 유전적 결과)에 대한 정보를 추가로 제공받을 것입니다. 개입 6개월 후 모든 그룹의 소변 비소 수치가 측정됩니다. 연구자들은 개입 1 그룹(비효율적인 비소 대사자)이 대조군에 비해 소변 비소 수치가 더 크게 감소할 것이라는 가설을 세웠습니다. 연구자는 개입 2 그룹이 개입 1 그룹과 다른 소변 비소 수치를 가질 것이라고 가정합니다.

특정 목표:

목표 1. 비소 노출 수준에 대한 유전적 감수성에 대한 반환 정보의 영향을 평가하기 위해 비소 노출 개인을 중재 연구에 등록합니다. 이 목표를 달성하기 위해 조사관은 먼저 HEALS 참가자(방글라데시 아라이하자르에 거주)를 지속적으로 높은 비소 노출(15년 이상의 노출 데이터 기준)로 모집합니다. 유전자 정보를 사용하여 준 무작위화를 수행한 후 연구자는 개입 1군에 저효율 대사자를 할당하고 개입 2군(유전 결과 반환 + 노출 감소 정보) 및 대조군(노출 감소 정보)에 고효율 대사자를 할당합니다. 정보만).

목표 2. ROR 개입이 비소 노출 수준에 미치는 영향을 평가하기 위해 조사관은 개입 6개월 후 소변 샘플을 수집하고 비소 수준을 기준선에서 소변에서 평가된 비소 수준과 비교할 것입니다. 조사관은 개입군 사이의 연관성과 기준선과 후속 조치 사이의 비소 수치 변화를 테스트합니다.

배경 연구 참여자에게 유전적 결과를 반환하는 것은 부분적으로 전체 게놈 유전형 분석 및 시퀀싱 데이터의 가용성 증가와 질병의 유전적 원인에 대한 이해 향상으로 인해 최근 몇 년 동안 논쟁의 주제가 되었습니다. 전체 게놈 시퀀싱 데이터는 연구 질문과 반드시 ​​관련이 있는 것은 아니지만 연구 참여자의 건강 관리와 관련된 정보를 포함할 수 있습니다. 이것은 "부수적 발견"이라고 불립니다. 연구자들이 그러한 부수적인 발견을 연구 참가자들에게 돌려주어야 한다는 합의가 커지고 있습니다. ACMG(American College of Medical Genetics)와 같은 그룹은 어떤 유전자와 변이가 "의학적 관련성"으로 간주되고 부수적 발견의 일부로 참가자에게 제공되어야 하는지에 대한 권장 사항을 제공했습니다. 참가자가 원하는 경우 연구 참가자의 유전자 데이터를 자유롭게 사용할 수 있도록 연구자와 기금 제공자 사이에 추세가 있습니다. 이러한 유형의 데이터는 특정 연구 결과(즉, 연구 프로젝트의 목표를 충족하기 위해 연구 중인 특정 유전자 변이) 또는 유전적 변이의 게놈 차원 측정(잠재적으로 특정 질병에 대한 위험의 다유전자적 추정치 또는 참가자의 유전적 조상 해석). 참가자에게 유전적 결과를 제공하는 것은 연구자가 참가자에 대한 존중을 입증하고 참가자의 연구 참여를 향상시킬 수 있는 한 가지 방법이라고 제안되었습니다.

연구 개요 이 연구의 주요 목표는 농촌 및 자원이 부족한 환경에 있는 인구에게 유전적 결과를 반환하는 것의 타당성과 이점을 테스트하는 것입니다. 특정 목표를 달성하기 위해 조사관은 이전에 방글라데시 성인(18-70세)의 게놈 정보뿐만 아니라 비소 노출에 관한 정보를 얻은 HEALS 코호트의 데이터를 사용할 것입니다. 이 코호트 내의 참가자는 추적 기간(15-20년의 정보) 동안 지속적으로 높은 소변 비소 수치를 보였다면 이 중재 연구에 참여할 수 있습니다. 이 연구에서 얻은 정보와 지식은 자원이 부족한 환경에서 유전적 결과를 반환할 때 얻을 수 있는 잠재적 이점을 이해하는 데 매우 중요합니다.

조사관은 UChicago Research Bangladesh(URB)와 협력하여 Bangaldesh의 Araihazar에 있는 HEALS 코호트에서 개인을 등록할 것입니다. URB는 15-20년의 추적 데이터를 기반으로 지속적으로 높은 소변 비소 수치(≥200µg/g 크레아티닌)를 보인 HEALS 참가자를 식별합니다. 개입 1 및 개입 2 그룹은 유전자형(즉, 각각 비효율적 및 효율적인 비소 대사자), 준 무작위(유전된 유전자형 기반)로 그룹을 선택할 수 있습니다. 대조군은 HEALS 참가자 중에서 무작위로 선택됩니다. 초기 접촉(시간 1)에서 Araihazar의 URB 제출 직원은 모든 참가자로부터 소변 샘플을 채취합니다. 중재 및 통제 그룹에 표준 정보 개입이 제공되어 비소 노출의 영향과 노출을 줄이기 위한 전략을 상기시킵니다. 개입 그룹에는 신진대사 효율(즉, 유전적 결과)에 대한 정보가 추가로 제공됩니다. 개입 시작 후 6개월(시간 2)에 개입 그룹과 대조군 모두의 소변 비소 수치를 다시 측정합니다.

기간 각 참가자의 데이터 수집 기간은 6개월입니다. 연구의 초기화는 첫 번째 소변 샘플을 채취하는 시간 1이며, 6개월 후(시간 2) URB 연구원은 이 연구를 위한 마지막 소변 샘플을 얻기 위해 참가자들과 후속 조치를 취할 것입니다. 데이터 수집이 참가자들 간에 시차를 두고 진행된다는 점을 감안할 때 모든 소변 샘플 수집에는 1년이 소요될 것으로 예상됩니다. 해당 샘플의 비소 측정에는 6개월이 소요되며 데이터의 다운스트림 분석에는 추가 6개월이 소요됩니다. 따라서 조사관은 데이터 수집이 시작되면 이 연구에 ~2년을 예상합니다.

위치 생물 표본 및 설문지 데이터 수집은 방글라데시 아라이하자르에서 이루어집니다. URB는 이 지역에 지역 사무소를 두고 있습니다. 비소 측정은 시카고의 일리노이 대학교에서 이루어집니다. 데이터 분석은 시카고 대학교에서 이루어집니다.

방법론:

연구 인구 및 참가자 선택: 참가자가 20,000명 이상인 연구인 방글라데시 아라이하자르의 비소 종단 연구(HEALS)의 건강 영향에서 모든 참가자를 모집합니다. HEALS는 방글라데시 수도 다카 동쪽의 시골 지역인 아라이하자르의 성인 코호트에서 식수를 통한 비소 노출과 관련된 건강 결과에 대한 전향적 연구입니다. 훈련된 연구 의사가 대면 인터뷰, 임상 평가(피부 병변 확인 포함), 기준선 및 후속 방문(2년마다)에서 소변 수집을 수행했습니다. 기준선에서 참가자로부터 혈액 샘플도 수집했습니다.

실험 대상의 유형 및 수: 이 현재 연구의 경우 Uchicago Research Bangladesh(URB) 연구 직원은 URB 직원이 정보에 입각한 동의를 얻는 동안 확립된 HEALS 코호트 연구에서 포함 및 제외 기준을 충족하는 환자를 식별하기 위해 노력할 것입니다. 이 연구의 포함 기준은 15-20년의 추적 데이터를 기반으로 지속적으로 높은 소변 비소 수치(≥ 200μg/g 크레아티닌)를 보인 HEALS 코호트 구성원(18-70세)과 다음에 대한 유전 정보가 있는 참가자입니다. 비효율적이거나 효율적인 비소 대사기로 분류하는 AS3MT 변종. 이 연구의 제외 기준은 기본 소변 샘플이 누락된 HEALS 회원과 최신 후속 소변 샘플이 누락된 회원입니다. 중재 1 그룹에 100명, 중재 2 그룹에 100명, 통제 그룹에 100명 등 총 300명의 피험자가 등록됩니다. 조사관은 현재 비소 노출 수준을 평가하기 위해 각 참가자의 소변 샘플을 수집합니다. 소변 샘플은 시카고 대학교로 배송됩니다. 각 HEALS 참가자의 우물 사용에 관한 정보는 기준선에서 업데이트됩니다.

느린 대 빠른 대사자의 유전 정보 및 분류: 무기 비소는 일단 소비되면 모노 및 디메틸화(DMA) 형태로 전환됩니다. 소변 비소의 백분율로 표시되는 DMA는 비소 대사 효율(AME)의 척도입니다. 10q24.32의 일반적인 변형 arsenic methyltransferase (AS3MT) 유전자를 포함하는 영역은 AME와 관련이 있습니다. 또한, FTCD(formiminotransferse cyclodeaminase) 유전자의 유전적 변이는 AME와 관련이 있습니다. FTCD는 비소 대사를 위한 메틸 그룹을 제공하는 1-탄소/엽산 순환에 들어갈 수 있는 1-탄소 단위를 생성하는 과정인 히스티딘의 이화작용에 중요합니다. HEALS 코호트에서 FTCD 및 AS3MT의 이러한 유전적 변이는 함께 DMA%의 변이의 ~10%를 설명하고 비소 독성(즉, 비소 유발 피부 병변). 이러한 유전적 변이는 본 연구에서 참여자를 효율적 또는 비효율적인 비소 대사자로 분류하는 데 사용될 것입니다.

개입(비소에 대한 정보 수신): 이 연구에서 개입 그룹과 통제 그룹은 비소 노출의 영향과 노출을 줄이기 위해 구현할 수 있는 잠재적인 전략을 상기시키는 표준 정보 개입을 받게 됩니다. 또한 중재 그룹은 비소 대사 효율을 알려주는 유전적 결과에 관한 정보를 받게 됩니다. 중재 그룹은 일반 청중에게 적합한 자료표를 통해 이 정보를 받게 됩니다. 팩트 시트에는 비소 대사 및 신체에서 비소를 제거하는 역할에 대한 정보가 포함됩니다. 팩트 시트는 비소 대사에 영향을 미치는 유전자의 유전적 차이로 인해 신체에서 비소가 제거되는 효율성과 관련하여 개인마다 어떻게 가변성이 있는지 설명합니다. 자료표는 신진대사 속도와 독성 위험을 연결합니다. 즉, 느린 대사자는 다른 사람에 비해 신체에서 비소를 더 느리게 제거하는 반면, 빠른 대사자는 다른 사람에 비해 신체에서 더 빨리 비소를 제거합니다. 이것은 비소 독성에 대한 위험을 증가시키고, 정상적인 비소 대사자는 평균 속도로 신체에서 비소를 제거하며, 빠른 비소 대사자는 대부분의 다른 사람들보다 더 빨리 신체에서 비소를 제거하여 독성 위험을 감소시킵니다. 마지막으로 팩트 시트는 중재 그룹의 참가자에게 유전자를 기반으로 비소의 느린/빠른 대사자로 식별되었음을 알려줍니다. 이 정보는 URB 직원이 참가자에게 제공하며 연구 방문 중에 참가자의 추가 질문과 우려 사항을 처리할 수 있는 연구 의사가 있습니다. 대조군은 비소 대사 효율을 알려주는 유전적 결과에 관한 정보를 받지 못할 것입니다.

비소 평가 및 소변 샘플: URB 연구 직원은 Time1(초기 접촉) 및 Time2(개입 시작 후 6개월)에 소변 샘플을 채취합니다. 조사관은 모집된 모든 참가자의 소변 샘플에서 비소 노출을 평가할 계획입니다. 이전 연구에서는 물의 비소 수치와 소변의 비소 사이에 높은 상관관계가 있음을 보여주었습니다. 소변 비소는 UIC(시카고 일리노이 대학)의 CACHET(시카고 건강 및 환경 센터) 바이오마커 핵심 시설에서 유도 결합 플라즈마 질량 분석기(ICPMS)를 사용하여 측정됩니다.

설문지: 모든 참가자는 유전 이해 설문지를 받게 됩니다. 유전 정보는 연구에 참여하는 모든 참가자에게 문제가 되지만, 특히 유전 정보 해독 능력이 낮고 미미한 사람들에게는 문제가 됩니다. 유전적 이해력이 낮으면 참여자가 유전적 결과 정보 반환의 유용성을 이해하는 데 장벽이 될 수 있으므로 조사자는 유전적 감수성 지식 측정 설문지를 사용하여 유전적 이해력을 측정합니다. 이 설문지는 구조화된 프로토콜을 따르는 URB 직원이 연구 참가자에게 구두로 관리합니다. 이 설문지는 일반 인구의 유전 지식을 측정하는 이전 설문지에서 질문을 선택하고 IRB18-1331의 결과 반환(유전) 설문지라고 하는 이 인구에 사용된 이전 설문지에서 이해력 있는 질문을 만들어 만들어졌습니다.

개입 부문의 참가자에게는 ROR 수신으로 인한 심리적 스트레스를 측정하기 위한 설문지도 제공됩니다. 다양한 환경에서 게놈 검사 결과를 받는 환자에 대한 심리적 결과를 이해하는 것이 중요하므로 조사관은 GenomicC 검사 결과에 대한 감정(FACToR) 설문지를 사용하여 심리적 스트레스를 측정합니다. 광범위한 조건에서 게놈 검사 결과를 받는 심리적 영향.

또한 참가자들은 HEALS 코호트 연구의 기준선에서 식수의 주요 공급원으로 사용된 우물물을 확인했으며, 조사관은 최신 정보를 얻기 위해 이 질문에 대한 후속 조치를 취할 것입니다.

잠재적 위험 및 이점: 이 연구에 참여하는 데 최소한의 신체적 위험이 있습니다. 조사관은 모든 참가자로부터 소변 샘플과 설문지 데이터를 얻을 것을 요청하고 있습니다. 연구는 최소한의 신체적 위험/피해에 불과하지만 조사관은 기밀 유지를 위해 여러 가지 예방 조치를 취합니다.

또한 느린 비소 대사자로 식별되는 개입 부문의 개인에게 약간의 낙인이나 스트레스의 위험이 있을 수 있지만 지식을 통해 얻을 수 있는 잠재적인 건강상의 이점으로 상쇄됩니다. 건강 신념 모델에 따르면, 유전적 위험 정보가 비소 독성에 대한 개인의 인식된 민감성을 변경하면 건강 행동을 채택할 가능성이 변경될 수 있습니다. 따라서 HEALS 코호트에서 15-20년의 추적 데이터를 통해 더 높은 소변 비소 수치로 인해 비소 독성에 대한 더 높은 위험에 처한 이 특정 연구의 참가자의 경우 느린 비소 대사자에 대한 정보를 추가로 얻을 수 있습니다. 라이프스타일 수정이 개인의 위험 인식을 증가시켜 이 혜택을 통해 잠재적인 위험을 상쇄하는 경우 라이프스타일 수정에 동기를 부여합니다. 또한, HEALS 연구의 참가자 200명 중 일부는 이전에 비소 대사 효율에 관한 유전 정보를 받고 싶은지 질문을 받았고, 질문을 받은 참가자의 100%가 이 정보를 원한다고 말했습니다.

안전성 모니터링: 이 연구에는 물리적 위험이 없습니다. 개입은 본질적으로 정보를 제공하는 것이며 단일 시점(즉, 기본 방문)에 발생합니다. 개인이 의료 전문가와 받은 유전 정보에 대해 더 논의하기를 원하는 경우 HEALS 연구 의사의 연락처가 모든 참가자에게 제공됩니다. 또한 모든 HEALS 참가자는 이 연구에 참여하는 동안 받은 비소 관련 정보와 관련된 건강 문제가 있는 경우 지역 HEALS 클리닉을 통해 무료 1차 의료 서비스를 이용할 수 있습니다.

정보에 입각한 동의를 얻고 기록하는 절차: 이 현재 연구에서 Uchicago Research Bangladesh(URB) 연구 직원은 URB 직원이 정보에 입각한 동의를 얻는 동안 확립된 HEALS 코호트 연구에서 포함 및 제외 기준을 충족하는 환자를 식별하기 위해 노력할 것입니다.

기밀성: 연구는 최소한의 물리적 위험/피해에 불과하지만 조사자는 기밀성을 보호하기 위해 여러 가지 예방 조치를 취합니다. 이 연구는 식별 가능한 정보 수집을 포함하지 않으며 URB 연구 직원은 모든 참가자 데이터 및 샘플에 코드화된 고유 연구 ID를 할당합니다. 조사관은 모든 샘플이 코딩되었는지 확인하고 모든 데이터가 시카고 대학교 공중 보건 연구부(PHS)의 보안 암호 보호 서버에서 보호, 저장 및 분석되도록 할 것입니다.