トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者におけるテモゾロミド単剤療法またはオラパリブとの併用療法
メチル化06-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）治療前のトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者におけるテモゾロミド単剤療法またはオラパリブとの併用療法の無作為化第II相試験
調査の概要
詳細な説明
背景と根拠:
乳がん (BC) は、カナダ人女性のがんによる死亡原因の第 2 位です。 BC の治療は、腫瘍のグレード、サイズ、およびリンパ節の状態。 腫瘍に ER、PgR がなく、HER2 の過剰発現を示さない患者は、まとめてトリプル ネガティブ乳癌 (TNBC) と呼ばれ、BC 診断全体の 15 ～ 20% を占めます。 これらの腫瘍は、ホルモン療法や HER2 標的薬剤に反応せず、代わりに従来の化学療法剤で治療されますが、これらの薬剤は非特異的であり、重大な毒性を伴う可能性があります。
アルキル化剤のテモゾロミド (TMZ) は経口化学療法薬であり、メチル基をグアニンの O6- および N7- 位置 (それぞれ O6-meG および N7-meG) およびアデニンの N3- 位置 (N3- meA)。 06-メチルグアニン-DNA メチルトランスフェラーゼ (MGMT) は、DNA 複製中に TMZ によって引き起こされた O6- 付加体を修復し、細胞の生存をもたらします。 MGMT 発現は、プロモーターのメチル化 (mMGMT) により癌で一般的に減少し、TMZ による細胞死の増強につながります。 MGMT プロモーターのメチル化は、BC を含む多くのヒト腫瘍で認められています。興味深いことに、mGMT の有病率は、ホルモン受容体陽性の BC と比較して TNBC で高いことが示されています。 TMZ は、BC 患者の潜在的な治療オプションとして検討されています。
正常な細胞では、タンパク質ポリ (ADP-リボース) ポリメラーゼ (PARP) が TMZ によって引き起こされた N7-meG DNA 損傷の修復に関与し、細胞の生存を保証します。 TMZ 毒性は主に MGMT の低/欠乏による O6-meG 付加体の非修復によって現れますが、オラパリブなどの PARPi を使用した PARP の阻害は、TMZ の細胞毒性を増強することが示されています。 PARP が DNA 損傷を修復できない場合、重大な複製ストレスが生じ、最終的に二本鎖切断 (DSB) が形成されます。これは、相同組換え (HR) によって修復され、細胞の生存を促進します。 HR修復プロセス、およびPARPの非存在下での細胞生存にとって重要なのは、機能的なBRCA1およびBRCA2です。 これらのタンパク質が存在しない場合、複製ストレスによって引き起こされた DSB は修復できず、細胞死に至ります。 このように、BRCA1/2 遺伝子に生殖細胞変異を有する (BRCA 陽性) 人は、PARPi に対して非常に敏感です。 TNBC 患者の約 10% は BRCA 生殖細胞変異を持っているため、オラパリブなどの PARP 阻害剤に適格である可能性があります。
最近、初期段階の試験 (clinicaltrials.gov: NCT01009788、NCT01618136、NCT01506609) は、BC で PARPi と組み合わせて TMZ を評価することを目的としています。 初期の試験では、ベリパリブ (PARPi) とテモゾロミドの併用による有望な結果が示され、客観的奏効率 (ORR) は 25%、BRCA 陽性患者で見られる臨床的利益率 (CBR) は 50% でした。しかし、BROCADE 研究 (NCT01506609) の最近の結果では、Veliparib と TMZ の併用は評価された他の治療群よりも劣っていたが、それでも CBR は 73% であり、BRCA で 1 件の完全奏効と 19 人の部分奏効が認められた (患者の 22%)-ポジティブ。 重要なことに、この試験では、参加者の腫瘍サンプルの mMGMT ステータスが評価されませんでした。 BC ではありませんが、神経膠芽腫で TMZ と組み合わせた Veliparib が、患者由来の異種移植片の in vivo モデルで mMGMT 腫瘍における TMZ の有効性を Veliparib が有意に高めるという最近の発見は、現在進行中の第 II/III 相臨床試験に組み込まれています ( NCT02152982)、結果はまだ報告されていません。 全体として、前臨床研究の結果は、TMZ と PARPi の組み合わせが mMGMT 腫瘍の BC 患者に利益をもたらす可能性があることを強く示唆しています。 現在、臨床的に承認された唯一のPARPiであるOlaparibおよびTalazoparibをBCで使用してTMZを評価する既知の臨床試験はありません。
研究デザインと期間:
これは、TMZ ± オラパリブで治療された転移性または局所進行性の mMGMT TNBC 患者の DCR を評価する無作為化第 II 相試験です。 患者は、治療群 1 または 2 に 1:1 で無作為に割り付けられます。
アーム 1: テモゾロミド (21 日サイクルの 1 日目から 21 日目) アーム 2: テモゾロミド (21 日サイクルの 1 日目から 7 日目) とオラパリブ (21 日サイクルの 1 日目から 7 日目) 治療期間: 疾患が進行するまで、容認できない毒性、患者による同意の撤回。
学習期間: 5 年。研究は、すべての患者が死亡したとき、または最後の患者が研究治療を開始してから 3 年が経過したときのいずれか早い方で終了します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Michelle Kan
- 電話番号：587-231-5495
- メール：michelle.kan@ahs.ca
研究場所
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Alberta
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Calgary、Alberta、カナダ、T2N 5G2
- Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre
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コンタクト：
- Michelle Kan
- メール：Michelle.Kan@ahs.ca
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コンタクト：
- Don Morris, MD
- 電話番号：587-231-3140
- メール：Don.Morris@ahs.ca
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -原発腫瘍または転移性生検サンプルの病理学によって確認されたトリプルネガティブ乳がんの女性または男性患者。 -エストロゲン受容体（ER）およびプロゲステロン受容体（PgR）は、免疫組織化学（IHC）によるAllredスコアが2以下でなければなりません。ヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) が IHC で 0 または 1+、または in situ ハイブリダイゼーション (ISH) アッセイで陰性が確認された 2+。
- 利用可能なホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍組織。 アーカイブ組織が利用できない場合、参加者は、新たに得られた生検から新鮮な腫瘍組織標本を提供するオプションがあります。 アーカイブおよび新鮮な組織が利用できない場合、参加者は除外されます。
- 臨床アッセイによりメチル化されたMGMTプロモーター。
- -アジュバント/ネオアジュバントおよび/または転移状況でのアントラサイクリンおよびタキサンへの以前の曝露。
- -転移性疾患の状況における少なくとも1つの化学療法。
- -ECOGパフォーマンスステータス0または1（付録A）。
- 年齢は18歳以上。
- -測定可能な疾患（CTスキャンおよび/または臨床的に評価可能な少なくとも1つの1x1 cm以上の病変。すなわち、臨床的に評価可能な皮膚転移を含む）。 骨への転移のみの患者は適格ではありません（測定可能な疾患の評価については、セクション10の効果の測定を参照してください）。
-次の検査値のすべてに応じた適切な血液学的、腎機能、および肝機能（研究治療開始前の4週間以内に実施する）：
- 絶対好中球数 > 1.5 x109/L
- 血小板 > 100 x109/L
- 血清クレアチニンが実験室正常値の上限の 1.5 倍未満
- -総血清ビリルビン < 実験室正常の上限の 1.5 倍
- -ASTまたはALTが実験室正常値の上限の2.5倍以下
- -検査室正常値の上限の2.5倍以下のアルカリホスファターゼ
- 各被験者は、治験に登録する前にインフォームド コンセント フォームに署名して、参加への理解と意欲を文書化できなければなりません。
- 被験者は、参加センターのいずれかで治療とフォローアップのためにアクセスできる必要があります。
- 妊娠の可能性のある女性/男性は、治療開始から治療中止後6か月まで、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意している必要があります。 女性は、過去 12 か月連続で月経があった場合、「出産の可能性がある」と見なされます。 通常の避妊方法に加えて、「効果的な避妊」には、子宮摘出術、両側卵巣摘出術または両側卵管結紮、または精管切除/精管切除されたパートナーとして定義される、妊娠を防ぐことを目的とした (または妊娠防止の副作用を伴う) 異性間の独身および手術も含まれます。 ただし、以前に独身だった患者が、プロトコルで概説されている避妊手段の使用期間中に異性愛者になることを選択した場合は、避妊手段を開始する責任があります。
- 男性患者は、テモゾロミド単独またはオラパリブとの併用による治療中、および最終投与後少なくとも 6 か月間は、精子提供および/または子供の父親になってはなりません。
- 出産の可能性のある女性は、最初の研究治療の前の7暦日以内に、研究前評価の一環として妊娠検査を受けます。
- 治療を受けた脳転移のある患者は、中枢神経系 (CNS) を対象とした治療後のフォローアップ脳画像検査で X 線および/または臨床的進行の証拠が見られず、患者がコルチコステロイドの継続的な使用を必要としない場合に適格です。 -CNS関与の既知の病歴を持つ参加者は、スクリーニング時に脳画像検査（CT / MRI）を受ける必要があります。
- 心疾患の既知の病歴または現在の症状、または心毒性薬による治療歴のある患者は、ニューヨーク心臓協会の機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験に適格であるためには、患者は>クラス2Bでなければなりません。
除外基準:
- -4週間以内に化学療法を受けたか、2週間以内に非標的部位への放射線療法を受けた患者 研究に参加する前、または以前の抗がん療法による有害事象から回復していない（残留毒性>グレード1）脱毛症を除く.
- -メインのインフォームドコンセントフォームに署名してから3週間以内に他の治験薬を投与されている患者。
- -他の悪性腫瘍の病歴がある患者。 ただし、適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された子宮頸部の in-situ がん、または根治的に治療されたその他の固形腫瘍 病気の証拠がなく、5年以上。
- -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況/薬物乱用の患者。
- 妊娠中、授乳中の女性、および避妊方法を使用できないおよび/または使用したくない被験者。
- 骨のみに転移した患者。
- -テモゾロミドまたはオラパリブによる以前の治療。
- -オラパリブ、テモゾロミド、またはダカルバジン（DTIC）の製剤中の成分に対して過敏症の患者。
- -既知のBRCA1またはBRCA2生殖細胞変異。
- HIV、B型肝炎、またはC型肝炎に感染している患者。
- 女性とマイノリティの参加: この試験では、性別、人種、民族に基づく除外はありません。 したがって、その意図は、人種/民族グループから、これらのグループにおける疾患の局所的な発生率に非常に近い被験者を募集することです.
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：テモゾロミド アーム
テモゾロミド：21日周期で毎日50mg/m2
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テモゾロミドは、両群の疾患が進行するまで 7 日間 (D) 21 日ごとに経口投与されます。
他の名前：
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実験的：テモゾロミド＋オラパリブ アーム
テモゾロミド 75 mg/m2 を 1 日目から 7 日目までオラパリブ 200 mg BID と併用、1 日目から 7 日目までを 21 日サイクルで経口投与
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テモゾロミドは、両群の疾患が進行するまで 7 日間 (D) 21 日ごとに経口投与されます。
他の名前：
オラパリブは、治療アーム 2 で 1 日 2 回経口投与されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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疾病制御率 (DCR)
時間枠：最初の治験薬投与日から、完全奏効または部分奏効または病勢安定のいずれか早い方が最初に記録された日まで、最大 5 年間評価されます。
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テモゾロミド±オラパリブで治療された mMGMT TNBC 患者の RECIST 1.1 に従って、完全/部分奏効または病勢安定を評価することにより DCR を決定する。
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最初の治験薬投与日から、完全奏効または部分奏効または病勢安定のいずれか早い方が最初に記録された日まで、最大 5 年間評価されます。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：最初に治験薬を投与した日から最初に病気の進行が記録された日まで、最大 5 年間評価されます。
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テモゾロミド±オラパリブで治療された mMGMT TNBC 患者の無増悪生存期間 (PFS) を決定すること。
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最初に治験薬を投与した日から最初に病気の進行が記録された日まで、最大 5 年間評価されます。
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全生存期間 (OS)
時間枠：最初の治験薬投与日から死亡日まで、最大 5 年間評価されます。
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研究治療の初回投与日から何らかの原因による死亡までの時間間隔を測定することにより、OSを決定する。
まだ生きている被験者は、最後の接触日に検閲されます。
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最初の治験薬投与日から死亡日まで、最大 5 年間評価されます。
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CTCAE バージョン 5.0 によって評価された、テモゾロミド ± オラパリブで治療された参加者の有害事象の数。
時間枠：最初の治験薬投与日から治験薬投与の最終日まで、最大5年間評価されます。
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2017 年 11 月 27 日発効の National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)、バージョン 5.0 [Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)] に従って、Temozolomide ± Olaparib 治療に関連する有害事象の数を決定します。
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最初の治験薬投与日から治験薬投与の最終日まで、最大5年間評価されます。
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対応期間 (DoR)
時間枠：完全奏効または部分奏効または病勢安定が X 線で記録された日から、進行または死亡が記録された日までのいずれか早い方で、最大 5 年間。
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完全奏効、部分奏効、または病勢安定（いずれか早い方）の X 線撮影記録から、進行性疾患が記録される最初の日または死亡までの期間を決定すること。
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完全奏効または部分奏効または病勢安定が X 線で記録された日から、進行または死亡が記録された日までのいずれか早い方で、最大 5 年間。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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相関分析
時間枠：ベースライン
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テモゾロミド ± オラパリブから利益を得る可能性が最も高い患者を特定するための、MGMT および PARP 修復経路に関連するプロモーターのメチル化および免疫組織化学 (IHC) ターゲットの評価。
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ベースライン
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BRCAness表現型の患者における疾患制御率
時間枠：最初の治験薬投与日から、完全奏効または部分奏効または病勢安定のいずれか早い方が最初に記録された日まで、最大 5 年間評価されます。
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腫瘍のBRCAness表現型が、テモゾロミド±オラパリブで治療されたmMGMT TNBC患者の疾患制御率と関連しているかどうかを判断すること。
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最初の治験薬投与日から、完全奏効または部分奏効または病勢安定のいずれか早い方が最初に記録された日まで、最大 5 年間評価されます。
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BRCAness 表現型の患者における無増悪生存期間
時間枠：最初に治験薬を投与した日から最初に病気の進行が記録された日まで、最大 5 年間評価されます。
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腫瘍のBRCAness表現型が、テモゾロミド±オラパリブで治療されたmMGMT TNBC患者の無増悪生存期間と関連しているかどうかを判断すること。
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最初に治験薬を投与した日から最初に病気の進行が記録された日まで、最大 5 年間評価されます。
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BRCAness表現型を有する患者の全生存率
時間枠：最初の治験薬投与日から死亡日まで、最大 5 年間評価されます。
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腫瘍のBRCAness表現型が、テモゾロミド±オラパリブで治療されたmMGMT TNBC患者の全生存と関連しているかどうかを調査すること。
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最初の治験薬投与日から死亡日まで、最大 5 年間評価されます。
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BRCAness表現型の患者における奏効期間
時間枠：完全奏効または部分奏効または病勢安定が X 線で記録された日から、進行または死亡が記録された日までのいずれか早い方で、最大 5 年間。
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BRCAness 表現型を有する患者において、完全奏効または部分奏効または病勢安定（いずれか早い方）が X 線で記録されてから、病勢進行が最初に記録される日まで、または死亡するまでの期間を決定すること。
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完全奏効または部分奏効または病勢安定が X 線で記録された日から、進行または死亡が記録された日までのいずれか早い方で、最大 5 年間。
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Don Morris, MD, PhD、Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- TMZ-TNBC
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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