Temozolomide monotherapie of in combinatie met olaparib bij patiënten met triple-negatieve borstkanker (TNBC)
Een gerandomiseerde fase II-studie van temozolomide als monotherapie of in combinatie met olaparib bij patiënten met voorbehandelde triple-negatieve borstkanker (TNBC) met gemethyleerd 06-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT)
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Achtergrond en grondgedachte:
Borstkanker (BC) is de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker onder Canadese vrouwen. De behandeling van BC is gebaseerd op de expressie van oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PgR) en amplificatie van menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2), in combinatie met traditionele klinisch-pathologische kenmerken zoals tumorgraad, grootte en lymfeklier status. Patiënten bij wie de tumoren ER, PgR missen en geen overexpressie van HER2 vertonen, gezamenlijk triple negatieve borstkanker (TNBC) genoemd, zijn verantwoordelijk voor 15-20% van alle BC-diagnoses. Deze tumoren reageren niet op hormoontherapie of op HER2 gerichte middelen en worden in plaats daarvan behandeld met traditionele chemotherapeutische middelen, die niet-specifiek zijn en geassocieerd zijn met potentieel significante toxiciteit.
Het alkyleringsmiddel Temozolomide (TMZ) is een oraal chemotherapiemedicijn dat DNA beschadigt door methylgroepen toe te voegen aan de O6- en N7-posities van guanine (respectievelijk O6-meG en N7-meG) en de N3-positie van adenine (N3- ikA). 06-methylguanine-DNA-methyltransferase (MGMT) repareert O6-adducten veroorzaakt door TMZ tijdens DNA-replicatie, wat resulteert in celoverleving. MGMT-expressie is gewoonlijk verminderd bij kanker als gevolg van promotormethylering (mMGMT), wat leidt tot verbeterde door TMZ geïnduceerde celdood. MGMT-promotormethylering is waargenomen bij veel menselijke tumoren, waaronder BC. Het is intrigerend dat is aangetoond dat de prevalentie van mMGMT hoger is in TNBC in vergelijking met hormoonreceptor-positieve BC's. TMZ is onderzocht als een mogelijke behandelingsoptie voor BC-patiënten.
In normale cellen is het eiwit poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) betrokken bij het herstel van de N7-meG DNA-laesies veroorzaakt door TMZ om celoverleving te verzekeren. Hoewel TMZ-toxiciteit voornamelijk tot uiting komt door niet-herstel van de O6-meG-adducten als gevolg van lage/deficiëntie van MGMT, is aangetoond dat remming van PARP met behulp van een PARPi, zoals Olaparib, de cytotoxiciteit van TMZ versterkt. Wanneer PARP niet in staat is DNA-schade te herstellen, ontstaat er aanzienlijke replicatiestress die uiteindelijk de vorming van dubbelstrengige breuken (DSB's) veroorzaakt, die kunnen worden gerepareerd door homologe recombinatie (HR) om celoverleving te bevorderen. Cruciaal voor het HR-herstelproces en celoverleving in afwezigheid van PARP, is een functionele BRCA1 en BRCA2. Bij afwezigheid van deze eiwitten kunnen de door replicatiestress veroorzaakte DSB's niet worden gerepareerd, wat resulteert in celdood. Personen met kiembaanmutaties in BRCA1/2-genen (BRCA-positief) zijn dus extreem gevoelig voor PARPi. Ongeveer 10% van de TNBC-patiënten draagt een BRCA-mutatie in de kiembaan en komt daarom mogelijk in aanmerking voor een PARP-remmer zoals olaparib.
Onlangs zijn onderzoeken in de vroege fase (clinicaltrials.gov: NCT01009788, NCT01618136, NCT01506609) hebben tot doel TMZ te evalueren in combinatie met een PARPi in BC. De vroege onderzoeken lieten veelbelovende resultaten zien met Veliparib (PARPi) in combinatie met Temozolomide, met een objectief responspercentage (ORR) van 25%, met een klinisch voordeelpercentage (CBR) van 50% bij BRCA-positieve patiënten; uit recente resultaten van de BROCADE-studie (NCT01506609) bleek echter dat Veliparib plus TMZ inferieur was aan de andere onderzochte behandelingsarmen, maar nog steeds een CBR van 73% vertoonde, met 1 volledige en 19 gedeeltelijke respons (22% van de patiënten) in BRCA- positief. Belangrijk is dat deze proef de mMGMT-status in de tumormonsters van de deelnemers niet evalueerde. Hoewel niet in BC, zijn de recente bevindingen dat Veliparib in combinatie met TMZ bij glioblastomen aantoonde dat Veliparib de werkzaamheid van TMZ bij mMGMT-tumoren in in-vivo-modellen van patiëntafgeleide xenotransplantaten aanzienlijk verbetert, opgenomen in een lopende fase II/III klinische studie ( NCT02152982), waarvan de resultaten nog steeds niet worden gerapporteerd. Over het algemeen suggereren de preklinische onderzoeksresultaten sterk dat de combinatie van TMZ en PARPi gunstig kan zijn voor BC-patiënten met mMGMT-tumoren. Momenteel zijn er geen klinische onderzoeken bekend die TMZ evalueren met de enige klinisch goedgekeurde PARPi's, Olaparib en Talazoparib, in BC.
Studieopzet en duur:
Dit is een gerandomiseerde fase II-studie om DCR te evalueren van patiënten met gemetastaseerde of lokaal gevorderde mMGMT TNBC behandeld met TMZ ± Olaparib. Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar behandelarm 1 of 2.
Arm 1: temozolomide (dag 1-21 van cycli van 21 dagen) Arm 2: temozolomide (dag 1-7 van cycli van 21 dagen) plus olaparib (dag 1-7 van cycli van 21 dagen) Behandelingsduur: tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming door de patiënt.
Studieduur: 5 jaar; het onderzoek zal eindigen wanneer alle patiënten zijn overleden, of wanneer er 3 jaar zijn verstreken sinds de laatste patiënt met de studiebehandeling is begonnen, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Michelle Kan
- Telefoonnummer: 587-231-5495
- E-mail: michelle.kan@ahs.ca
Studie Locaties
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Canada, T2N 5G2
- Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre
-
Contact:
- Michelle Kan
- E-mail: Michelle.Kan@ahs.ca
-
Contact:
- Don Morris, MD
- Telefoonnummer: 587-231-3140
- E-mail: Don.Morris@ahs.ca
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Vrouwelijke of mannelijke patiënten met triple-negatieve borstkanker bevestigd door pathologie van de primaire tumor of gemetastaseerd biopsiemonster. Oestrogeenreceptor (ER) en progesteronreceptor (PgR) moeten ≤2 Allred-score volgens immunohistochemie (IHC) zijn; menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) 0 of 1+ door IHC, of 2+ met bevestigde negativiteit door in situ hybridisatie (ISH) assay.
- Beschikbaar in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel. Als archiefweefsel niet beschikbaar is, heeft de deelnemer de mogelijkheid om een vers tumorweefselmonster van een nieuw verkregen biopsie te verstrekken. Als archiefmateriaal en vers weefsel niet beschikbaar zijn, worden de deelnemers uitgesloten.
- MGMT-promoter gemethyleerd door klinische assay.
- Eerdere blootstelling aan anthracyclines en taxanen in adjuvante/neoadjuvante en/of metastatische setting.
- Ten minste één regel chemotherapie in de context van gemetastaseerde ziekte.
- ECOG-prestatiestatus 0 of 1 (Bijlage A).
- Leeftijd ≥ 18 jaar.
- Meetbare ziekte (ten minste één laesie van 1x1 cm of groter die kan worden beoordeeld met een CT-scan en/of klinisch; d.w.z. omvat klinisch evalueerbare huidmetastasen). Patiënten met alleen metastasen tot op het bot komen niet in aanmerking (zie paragraaf 10 Effectmeting voor de evaluatie van meetbare ziekte).
Adequate hematologische, nier- en leverfunctie volgens alle volgende laboratoriumwaarden (uit te voeren binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling):
- Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 x109/L
- Bloedplaatjes > 100 x109/L
- Serumcreatinine < 1,5 keer de bovengrens van de laboratoriumnorm
- Totaal serumbilirubine < 1,5 keer de bovengrens van de laboratoriumnorm
- ASAT of ALAT ≤ 2,5 maal de bovengrens van de laboratoriumnorm
- Alkalische fosfatase van ≤ 2,5 maal de bovengrens van de laboratoriumnorm
- Elke proefpersoon moet in staat zijn om een geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek om hun begrip en bereidheid om deel te nemen te documenteren.
- Proefpersonen moeten toegankelijk zijn voor behandeling en nazorg in een van de deelnemende centra.
- Vrouwen/mannen in de vruchtbare leeftijd moeten hebben ingestemd met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het begin van de behandeling tot 6 maanden na stopzetting van de behandeling. Een vrouw wordt beschouwd als "vruchtbaar" als ze op enig moment in de voorafgaande 12 opeenvolgende maanden menstrueert. Naast routinematige anticonceptiemethoden omvat "effectieve anticonceptie" ook heteroseksueel celibaat en operaties bedoeld om zwangerschap te voorkomen (of met een bijwerking van zwangerschapspreventie), gedefinieerd als een hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders, of vasectomie / vasectomie van een partner. Als een eerder celibataire patiënt echter op enig moment ervoor kiest om heteroseksueel actief te worden gedurende de periode voor het gebruik van anticonceptiemaatregelen die in het protocol worden beschreven, is hij/zij verantwoordelijk voor het starten van anticonceptiemaatregelen.
- Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren en/of geen kind verwekken tijdens de behandeling met temozolomide alleen of in combinatie met olaparib en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen een zwangerschapstest ondergaan als onderdeel van de Pre-Study Evaluation binnen 7 kalenderdagen voorafgaand aan de eerste studiebehandeling.
- Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs vertoont van radiografische en/of klinische progressie en de patiënt geen voortdurend gebruik van corticosteroïden nodig heeft. Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid moeten bij de screening een beeldvorming van de hersenen (CT/MRI) ondergaan.
- Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten >klasse 2B zijn.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten die chemotherapie hebben gekregen binnen 4 weken of radiotherapie op een niet-doellocatie binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van eerdere antikankertherapie (resttoxiciteit > Graad 1) met uitzondering van alopecia .
- Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen binnen 3 weken na ondertekening van het hoofdformulier voor geïnformeerde toestemming.
- Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 5 jaar.
- Patiënten met een psychiatrische ziekte/sociale situatie/drugsmisbruik die de naleving van de studievereisten zou beperken.
- Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven en proefpersonen die geen anticonceptiemethoden kunnen en/of willen gebruiken.
- Patiënten met alleen uitgezaaide ziekte naar het bot.
- Voorafgaande behandeling met Temozolomide of Olaparib.
- Patiënten die overgevoelig zijn voor een van de ingrediënten in de formulering van Olaparib, temozolomide of voor dacarbazine (DTIC).
- Bekende BRCA1- of BRCA2-kiembaanmutatie(s).
- Patiënten met een hiv-, hepatitis B- of hepatitis C-infectie.
- Inclusie van vrouwen en minderheden: Er zijn geen uitsluitingen op basis van geslacht, ras of etniciteit in deze studie. Het is daarom de bedoeling om proefpersonen te rekruteren uit raciale/etnische groepen die nauw aansluiten bij de lokale incidentie van de ziekte in deze groepen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Temozolomide-arm
Temozolomide: 50 mg/m2 per dag in cycli van 21 dagen
|
Temozolomide wordt oraal toegediend gedurende 7 dagen (D) om de 21 dagen tot progressie van de ziekte in beide armen.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Temozolomide+Olaparib-arm
Temozolomide 75 mg/m2 dag 1 tot dag 7 met Olaparib 200 mg BID, oraal, dag 1 tot dag 7 in cycli van 21 dagen
|
Temozolomide wordt oraal toegediend gedurende 7 dagen (D) om de 21 dagen tot progressie van de ziekte in beide armen.
Andere namen:
Olaparib zal tweemaal daags oraal worden toegediend in behandelarm 2.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Ziektecontrolepercentage (DCR)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van de eerste gedocumenteerde volledige respons of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, beoordeeld tot 5 jaar.
|
Om DCR te bepalen door volledige/gedeeltelijke respons of stabiele ziekte te beoordelen, volgens RECIST 1.1 bij patiënten met mMGMT TNBC behandeld met Temozolomide ± Olaparib.
|
Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van de eerste gedocumenteerde volledige respons of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, beoordeeld tot 5 jaar.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, beoordeeld tot 5 jaar.
|
Om progressievrije overleving (PFS) te bepalen van patiënten met mMGMT TNBC behandeld met Temozolomide ± Olaparib.
|
Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, beoordeeld tot 5 jaar.
|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van overlijden, beoordeeld tot 5 jaar.
|
OS bepalen door het tijdsinterval te meten vanaf de datum van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
Onderwerpen die nog in leven zijn, worden gecensureerd op de datum van het laatste contact.
|
Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van overlijden, beoordeeld tot 5 jaar.
|
|
Aantal bijwerkingen bij deelnemers behandeld met Temozolomide ± Olaparib zoals beoordeeld door CTCAE versie 5.0.
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de laatste datum van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel, beoordeeld tot 5 jaar.
|
Om het aantal bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling met Temozolomide ± Olaparib te bepalen volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versie 5.0, van kracht op 27 november 2017 [Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
|
Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de laatste datum van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel, beoordeeld tot 5 jaar.
|
|
Duur van respons (DoR)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van radiografische documentatie van volledige respons of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte tot de datum van gedocumenteerde progressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, tot 5 jaar.
|
Om de tijdsduur te bepalen tussen de radiografische documentatie van volledige respons of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte (wat het eerst wordt geregistreerd) tot de eerste datum waarop de progressieve ziekte wordt gedocumenteerd of overlijden.
|
Vanaf de datum van radiografische documentatie van volledige respons of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte tot de datum van gedocumenteerde progressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, tot 5 jaar.
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Correlatieve analyses
Tijdsspanne: Basislijn
|
Evaluatie van promotormethylering en immunohistochemie (IHC)-targets die relevant zijn voor MGMT- en PARP-reparatieroutes om patiënten te identificeren die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij temozolomide ± Olaparib.
|
Basislijn
|
|
Ziektecontrolepercentage bij patiënten met BRCAness-fenotype
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van de eerste gedocumenteerde volledige respons of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, beoordeeld tot 5 jaar.
|
Om te bepalen of tumor-BRCAness-fenotype geassocieerd is met het ziektecontrolepercentage bij patiënten met mMGMT TNBC die worden behandeld met temozolomide ± olaparib.
|
Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van de eerste gedocumenteerde volledige respons of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, beoordeeld tot 5 jaar.
|
|
Progressievrije overleving bij patiënten met BRCAness-fenotype
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, beoordeeld tot 5 jaar.
|
Om te bepalen of tumor-BRCAness-fenotype geassocieerd is met progressievrije overleving bij patiënten met mMGMT TNBC behandeld met temozolomide ± olaparib.
|
Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, beoordeeld tot 5 jaar.
|
|
Algehele overleving bij patiënten met BRCAness-fenotype
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van overlijden, beoordeeld tot 5 jaar.
|
Om te onderzoeken of tumor BRCAness fenotype geassocieerd is met algehele overleving bij patiënten met mMGMT TNBC behandeld met temozolomide ± olaparib.
|
Vanaf de datum van de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot de datum van overlijden, beoordeeld tot 5 jaar.
|
|
Responsduur bij patiënten met BRCAness-fenotype
Tijdsspanne: Vanaf de datum van radiografische documentatie van volledige respons of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte tot de datum van gedocumenteerde progressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, tot 5 jaar.
|
Om de tijdsduur te bepalen tussen de radiografische documentatie van volledige respons of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte (wat het eerst wordt geregistreerd) tot de eerste datum waarop de progressieve ziekte wordt gedocumenteerd of overlijden bij patiënten met het BRCAness-fenotype.
|
Vanaf de datum van radiografische documentatie van volledige respons of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte tot de datum van gedocumenteerde progressie of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed, tot 5 jaar.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Don Morris, MD, PhD, Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- TMZ-TNBC
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .