Temozolomide v monoterapii nebo v kombinaci s olaparibem u pacientů s trojnásobně negativním karcinomem prsu (TNBC)

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky nebo pacientky s trojnásobně negativním karcinomem prsu potvrzeným patologií primárního tumoru nebo vzorku metastatické biopsie. Estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PgR) musí být ≤2 Allredovo skóre podle imunohistochemie (IHC); receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) 0 nebo 1+ pomocí IHC, nebo 2+ s potvrzenou negativitou pomocí testu in situ hybridizace (ISH).
• Dostupné ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE) nádorová tkáň. Pokud archivní tkáň není k dispozici, bude mít účastník možnost poskytnout čerstvý vzorek nádorové tkáně z nově získané biopsie. Pokud nebudou k dispozici archivní a čerstvé tkáně, budou účastníci vyloučeni.
• MGMT promotor methylovaný klinickým testem.
• Předchozí expozice antracyklinům a taxanům v adjuvantní/neoadjuvantní a/nebo metastatické léčbě.
• Alespoň jedna linie chemoterapie v kontextu metastatického onemocnění.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (příloha A).
• Věk ≥ 18 let.
• Měřitelné onemocnění (alespoň jedna léze o velikosti 1x1 cm nebo větší hodnotitelná CT skenem a/nebo klinicky, tj. zahrnuje klinicky hodnotitelné kožní metastázy). Pacienti, kteří mají pouze metastázy do kosti, nejsou vhodní (viz část 10 Měření účinku pro hodnocení měřitelného onemocnění).

• Přiměřená hematologická, renální a jaterní funkce podle všech následujících laboratorních hodnot (provádí se do 4 týdnů před zahájením studijní léčby):

  • Absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 109/l
  • Krevní destičky > 100 x 109/L
  • Sérový kreatinin < 1,5násobek horní hranice laboratorního normálu
  • Celkový sérový bilirubin < 1,5násobek horní hranice laboratorního normálu
  • AST nebo ALT ≤ 2,5násobek horní hranice laboratorního normálu
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5násobek horní hranice laboratorního normálu
• Každý subjekt musí být schopen podepsat informovaný souhlas před zařazením do studie, aby zdokumentoval své porozumění a ochotu se zúčastnit.
• Subjekty musí být dostupné pro léčbu a sledování v jednom ze zúčastněných center.
• Ženy/muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepční metody od začátku léčby až do 6 měsíců po ukončení léčby. Žena je považována za „potenciální plodnost“, pokud měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících. Kromě rutinních antikoncepčních metod zahrnuje „účinná antikoncepce“ také heterosexuální celibát a chirurgický zákrok určený k prevenci těhotenství (nebo s vedlejším účinkem prevence těhotenství) definovaný jako hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální tubární ligace nebo vasektomie/vazektomie partnera. Pokud se však v kterémkoli okamžiku pacient v dřívějším celibátu rozhodne stát se heterosexuálně aktivním během časového období pro používání antikoncepčních opatření uvedených v protokolu, je odpovědný za zahájení antikoncepčních opatření.
• Muži nesmí darovat sperma a/nebo zplodit dítě během léčby samotným temozolomidem nebo v kombinaci s olaparibem a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce.
• Ženy ve fertilním věku budou mít těhotenský test jako součást hodnocení před zahájením studie do 7 kalendářních dnů před první léčbou ve studii.
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky radiografické a/nebo klinické progrese a pacient nevyžaduje pokračující užívání kortikosteroidů. Účastníci se známou anamnézou postižení CNS by měli mít při screeningu vyšetření mozku (CT/MRI).
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, musí být pacienti > třídy 2B.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během 4 týdnů nebo radioterapii na necílové místo během 2 týdnů před vstupem do studie nebo kteří se nezotabili z nežádoucích příhod z předchozí protinádorové léčby (zbytkové toxicity > 1. stupně) s výjimkou alopecie .
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli další zkoumané látky do 3 týdnů od podpisu hlavního formuláře informovaného souhlasu.
• Pacienti s anamnézou jiných malignit, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu, kurativně léčeného in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi/zneužíváním návykových látek, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné, kojící ženy a subjekty neschopné a/nebo neochotné používat metody antikoncepce.
• Pacienti s metastatickým onemocněním pouze do kostí.
• Předchozí léčba Temozolomidem nebo Olaparibem.
• Pacienti, kteří jsou přecitlivělí na kteroukoli složku přípravku Olaparib, temozolomid nebo dakarbazin (DTIC).
• Známé zárodečné mutace BRCA1 nebo BRCA2.
• Pacienti s infekcí HIV, hepatitidou B nebo hepatitidou C.
• Zahrnutí žen a menšin: V této studii nejsou žádná vyloučení na základě pohlaví, rasy nebo etnického původu. Záměrem je proto rekrutovat subjekty z rasových/etnických skupin v těsné blízkosti místního výskytu onemocnění v těchto skupinách.