Témozolomide en monothérapie ou en association avec l'olaparib chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC)
Une étude randomisée de phase II sur le témozolomide en monothérapie ou en association avec l'olaparib chez des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC) METHYLATED 06-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Contexte et justification:
Le cancer du sein (C.-B.) est la deuxième cause de décès par cancer chez les Canadiennes. Le traitement du BC est basé sur l'expression du récepteur des œstrogènes (ER), du récepteur de la progestérone (PgR) et de l'amplification du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), en conjonction avec les caractéristiques clinico-pathologiques traditionnelles telles que le grade, la taille et la taille de la tumeur. état des ganglions lymphatiques. Les patients dont les tumeurs manquent d'ER, de PgR et ne montrent aucune surexpression de HER2, collectivement appelés cancer du sein triple négatif (TNBC), représentent 15 à 20 % de tous les diagnostics de BC. Ces tumeurs ne répondent pas à l'hormonothérapie ou aux agents ciblant HER2 et sont plutôt traitées avec des agents chimiothérapeutiques traditionnels, non spécifiques et associés à une toxicité potentiellement importante.
L'agent alkylant Temozolomide (TMZ) est un médicament de chimiothérapie orale qui endommage l'ADN en ajoutant des groupes méthyle aux positions O6 et N7 de la guanine (O6-meG et N7-meG, respectivement) et à la position N3 de l'adénine (N3- moiA). La 06-méthylguanine-ADN méthyltransférase (MGMT) répare les adduits O6 causés par le TMZ lors de la réplication de l'ADN, entraînant la survie des cellules. L'expression de MGMT est généralement diminuée dans le cancer en raison de la méthylation du promoteur (mMGMT), entraînant une mort cellulaire induite par le TMZ. La méthylation du promoteur MGMT a été notée dans de nombreuses tumeurs humaines, y compris BC. Curieusement, la prévalence de mMGMT s'est avérée plus élevée dans le TNBC par rapport aux BC positifs pour les récepteurs hormonaux. Le TMZ a été exploré comme une option de traitement potentielle pour les patients de la Colombie-Britannique.
Dans les cellules normales, la protéine poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) est impliquée dans la réparation des lésions de l'ADN N7-meG causées par le TMZ pour assurer la survie cellulaire. Bien que la toxicité du TMZ se manifeste principalement par la non-réparation des adduits O6-meG en raison d'une faible / carence en MGMT, il a été démontré que l'inhibition du PARP à l'aide d'un PARPi, tel que l'olaparib, améliore la cytotoxicité du TMZ. Lorsque PARP est incapable de réparer les dommages à l'ADN, un stress de réplication important s'ensuit qui provoque finalement la formation de cassures double brin (DSB), qui peuvent être réparées par recombinaison homologue (HR) pour favoriser la survie cellulaire. Un BRCA1 et un BRCA2 fonctionnels sont essentiels au processus de réparation des RH et à la survie des cellules en l'absence de PARP. En l'absence de ces protéines, les DSB causées par le stress de réplication ne peuvent pas être réparées, ce qui entraîne la mort cellulaire. Ainsi, les individus présentant des mutations germinales dans les gènes BRCA1/2 (BRCA-positifs) sont extrêmement sensibles au PARPi. Environ 10 % des patients atteints de TNBC sont porteurs d'une mutation germinale BRCA et peuvent donc être éligibles à un inhibiteur de PARP tel que l'olaparib.
Récemment, des essais de phase précoce (clinicaltrials.gov : NCT01009788, NCT01618136, NCT01506609) visaient à évaluer TMZ en combinaison avec un PARPi en Colombie-Britannique. Les premiers essais ont montré des résultats prometteurs avec le véliparib (PARPi) en association avec le témozolomide, avec un taux de réponse objective (ORR) de 25 %, avec un taux de bénéfice clinique (CBR) de 50 % observé chez les patients BRCA positifs ; cependant, les résultats récents de l'étude BROCADE (NCT01506609) ont montré que Veliparib plus TMZ était inférieur aux autres bras de traitement évalués mais montraient toujours un CBR de 73 %, avec 1 réponse complète et 19 réponses partielles notées (22 % des patients) dans BRCA- positif. Il est important de noter que cet essai n'a pas évalué le statut mMGMT dans les échantillons de tumeurs des participants. Bien que non en Colombie-Britannique, les découvertes récentes selon lesquelles le véliparib en association avec le TMZ dans les glioblastomes ont révélé que le véliparib améliore considérablement l'efficacité du TMZ dans les tumeurs mMGMT dans des modèles de xénogreffes dérivées de patients in vivo, ont été intégrées à un essai clinique de phase II/III en cours ( NCT02152982), les résultats n'étant toujours pas communiqués. Dans l'ensemble, les résultats de la recherche préclinique suggèrent fortement que la combinaison TMZ et PARPi peut être bénéfique pour les patients atteints de tumeurs mMGMT. Actuellement, il n'existe aucun essai clinique connu évaluant le TMZ avec les seuls PARPi approuvés cliniquement, Olaparib et Talazoparib, en Colombie-Britannique.
Conception et durée de l'étude :
Il s'agit d'une étude de phase II randomisée visant à évaluer la DCR de patients atteints de TNBC mMGMT métastatique ou localement avancé traités par TMZ ± Olaparib. Les patients seront randomisés 1:1 dans le groupe de traitement 1 ou 2.
Bras 1 : Témozolomide (Jour 1-21 de cycles de 21 jours) Bras 2 : Témozolomide (Jour 1-7 de cycles de 21 jours) plus olaparib (Jour 1-7 de cycles de 21 jours) Durée du traitement : Jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement par le patient.
Durée des études : 5 ans ; l'étude se terminera lorsque tous les patients mourront ou que 3 ans se seront écoulés depuis que le dernier patient aura commencé le traitement de l'étude, selon la première éventualité.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Amy Abel
- Numéro de téléphone: 403-476-2506
- E-mail: amy.abel@ahs.ca
Lieux d'étude
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canada, T2N 4N2
- Tom Baker Cancer Centre
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Contact:
- Don Morris, MD
- Numéro de téléphone: 403-521-3701
- E-mail: Don.Morris@ahs.ca
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Contact:
- Michelle Kan
- E-mail: michelle.kan@ahs.ca
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Patients féminins ou masculins atteints d'un cancer du sein triple négatif confirmé par la pathologie de la tumeur primaire ou de l'échantillon de biopsie métastatique. Le récepteur des œstrogènes (ER) et le récepteur de la progestérone (PgR) doivent avoir un score Allred ≤ 2 par immunohistochimie (IHC); récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) 0 ou 1+ par IHC, ou 2+ avec négativité confirmée par test d'hybridation in situ (ISH).
- Tissu tumoral disponible fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE). Si des tissus d'archives ne sont pas disponibles, le participant aura la possibilité de fournir un échantillon de tissu tumoral frais provenant d'une biopsie nouvellement obtenue. Si les archives et les tissus frais ne sont pas disponibles, les participants seront exclus.
- Promoteur MGMT méthylé par dosage clinique.
- Exposition antérieure aux anthracyclines et aux taxanes en situation adjuvante/néoadjuvante et/ou métastatique.
- Au moins une ligne de chimiothérapie dans le cadre d'une maladie métastatique.
- Statut de performance ECOG 0 ou 1 (Annexe A).
- Âge ≥ 18 ans.
- Maladie mesurable (au moins une lésion de 1 x 1 cm ou plus évaluable par tomodensitométrie et/ou cliniquement ; c'est-à-dire comprenant des métastases cutanées cliniquement évaluables). Les patients présentant uniquement des métastases osseuses ne sont pas éligibles (voir la section 10 Mesure de l'effet pour l'évaluation de la maladie mesurable).
Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate selon toutes les valeurs de laboratoire suivantes (à effectuer dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude) :
- Nombre absolu de neutrophiles > 1,5 x109/L
- Plaquettes > 100 x109/L
- Créatinine sérique < 1,5 fois la limite supérieure de la normale de laboratoire
- Bilirubine sérique totale < 1,5 fois la limite supérieure de la normale de laboratoire
- AST ou ALT ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale de laboratoire
- Phosphatase alcaline ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale de laboratoire
- Chaque sujet doit être en mesure de signer un formulaire de consentement éclairé avant l'inscription à l'essai pour documenter sa compréhension et sa volonté de participer.
- Les sujets doivent être accessibles pour le traitement et le suivi dans l'un des centres participants.
- Les femmes/hommes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace depuis le début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Une femme est considérée comme "potentielle de procréer" si elle a eu ses règles à un moment quelconque au cours des 12 mois consécutifs précédents. En plus des méthodes contraceptives de routine, la « contraception efficace » comprend également le célibat hétérosexuel et la chirurgie destinée à prévenir la grossesse (ou avec un effet secondaire de la prévention de la grossesse) définie comme une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature bilatérale des trompes, ou une vasectomie/partenaire vasectomisé. Cependant, si à un moment quelconque un patient précédemment célibataire choisit de devenir hétérosexuellement actif pendant la période d'utilisation des mesures contraceptives décrites dans le protocole, il / elle est responsable de commencer les mesures contraceptives.
- Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner de sperme et/ou concevoir un enfant pendant le traitement par le témozolomide seul ou en association avec l'olaparib et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.
- Les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse dans le cadre de l'évaluation préalable à l'étude dans les 7 jours calendaires précédant le premier traitement de l'étude.
- Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après un traitement dirigé vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression radiographique et/ou clinique et si le patient ne nécessite pas l'utilisation continue de corticostéroïdes. Les participants ayant des antécédents connus d'atteinte du SNC doivent subir une imagerie cérébrale (CT/IRM) lors du dépistage.
- Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être> classe 2B.
Critère d'exclusion:
- Patients ayant reçu une chimiothérapie dans les 4 semaines ou une radiothérapie sur un site non cible dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou qui n'ont pas récupéré d'événements indésirables d'un traitement anticancéreux antérieur (toxicités résiduelles > Grade 1) à l'exception de l'alopécie .
- Patients recevant tout autre agent expérimental dans les 3 semaines suivant la signature du formulaire principal de consentement éclairé.
- Patientes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans.
- Patients souffrant de maladies psychiatriques / de situations sociales / de toxicomanie qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
- Femmes enceintes, allaitantes et sujets incapables et/ou refusant d'utiliser des méthodes de contraception.
- Patients atteints d'une maladie métastatique osseuse uniquement.
- Traitement antérieur par Témozolomide ou Olaparib.
- Patients hypersensibles à l'un des ingrédients de la formulation d'Olaparib, du témozolomide ou de la dacarbazine (DTIC).
- Mutation(s) germinale(s) BRCA1 ou BRCA2 connue(s).
- Patients infectés par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C.
- Inclusion des femmes et des minorités : il n'y a pas d'exclusions fondées sur le sexe, la race ou l'origine ethnique dans cet essai. L'intention est donc de recruter des sujets dans des groupes raciaux/ethniques proches de l'incidence locale de la maladie dans ces groupes.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras de témozolomide
Témozolomide : 50 mg/m2 par jour en cycles de 21 jours
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Le témozolomide sera administré par voie orale pendant 7 jours (J) tous les 21 jours jusqu'à progression de la maladie dans les deux bras.
Autres noms:
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Expérimental: Bras Témozolomide + Olaparib
Témozolomide 75 mg/m2 du jour 1 au jour 7 avec olaparib 200 mg deux fois par jour, par voie orale, du jour 1 au jour 7 en cycles de 21 jours
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Le témozolomide sera administré par voie orale pendant 7 jours (J) tous les 21 jours jusqu'à progression de la maladie dans les deux bras.
Autres noms:
Olaparib sera administré par voie orale deux fois par jour dans le bras de traitement 2.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de contrôle de la maladie (DCR)
Délai: De la date de la première administration du médicament à l'étude à la date de la première réponse complète ou partielle documentée ou de la maladie stable, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Pour déterminer le DCR en évaluant la réponse complète/partielle ou la stabilité de la maladie, selon RECIST 1.1 chez les patients atteints de mMGMT TNBC traités par Temozolomide ± Olaparib.
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De la date de la première administration du médicament à l'étude à la date de la première réponse complète ou partielle documentée ou de la maladie stable, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression (PFS)
Délai: De la date de la première administration du médicament à l'étude à la date de la première progression documentée de la maladie, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Déterminer la survie sans progression (PFS) des patients atteints de mMGMT TNBC traités par Temozolomide ± Olaparib.
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De la date de la première administration du médicament à l'étude à la date de la première progression documentée de la maladie, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Survie globale (OS)
Délai: De la date de la première administration du médicament à l'étude à la date du décès, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Déterminer la SG en mesurant l'intervalle de temps entre la date de la première dose du traitement à l'étude et le décès quelle qu'en soit la cause.
Les sujets encore en vie seront censurés à la date du dernier contact.
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De la date de la première administration du médicament à l'étude à la date du décès, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Nombre d'événements indésirables chez les participants traités par Témozolomide ± Olaparib tel qu'évalué par la version 5.0 du CTCAE.
Délai: De la date du premier dosage du médicament à l'étude jusqu'à la dernière date du dosage du médicament à l'étude, évalué jusqu'à 5 ans.
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Déterminer le nombre d'événements indésirables liés au traitement par le témozolomide ± olaparib selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE), version 5.0, en vigueur le 27 novembre 2017 [Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE).
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De la date du premier dosage du médicament à l'étude jusqu'à la dernière date du dosage du médicament à l'étude, évalué jusqu'à 5 ans.
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Durée de la réponse (DoR)
Délai: De la date de documentation radiographique de la réponse complète ou de la réponse partielle ou de la maladie stable à la date de la progression documentée ou du décès, selon la première éventualité, jusqu'à 5 ans.
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Déterminer la durée entre la documentation radiographique d'une réponse complète ou d'une réponse partielle ou d'une maladie stable (selon ce qui est enregistré en premier) jusqu'à la première date à laquelle la maladie évolutive est documentée ou le décès.
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De la date de documentation radiographique de la réponse complète ou de la réponse partielle ou de la maladie stable à la date de la progression documentée ou du décès, selon la première éventualité, jusqu'à 5 ans.
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Analyses corrélatives
Délai: Ligne de base
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Évaluation des cibles de méthylation du promoteur et d'immunohistochimie (IHC) pertinentes pour les voies de réparation MGMT et PARP afin d'identifier les patients les plus susceptibles de tirer profit du témozolomide ± Olaparib.
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Ligne de base
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Taux de contrôle de la maladie chez les patients avec le phénotype BRCAness
Délai: De la date de la première administration du médicament à l'étude à la date de la première réponse complète ou partielle documentée ou de la maladie stable, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Déterminer si le phénotype tumoral BRCAness est associé au taux de contrôle de la maladie chez les patients atteints de mMGMT TNBC traités par témozolomide ± olaparib.
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De la date de la première administration du médicament à l'étude à la date de la première réponse complète ou partielle documentée ou de la maladie stable, selon la première éventualité, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Survie sans progression chez les patients avec le phénotype BRCAness
Délai: De la date de la première administration du médicament à l'étude à la date de la première progression documentée de la maladie, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Déterminer si le phénotype tumoral BRCAness est associé à une survie sans progression chez les patients atteints de mMGMT TNBC traités par témozolomide ± olaparib.
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De la date de la première administration du médicament à l'étude à la date de la première progression documentée de la maladie, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Survie globale chez les patients avec le phénotype BRCAness
Délai: De la date de la première administration du médicament à l'étude à la date du décès, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Étudier si le phénotype tumoral BRCAness est associé à la survie globale chez les patients atteints de mMGMT TNBC traités par témozolomide ± olaparib.
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De la date de la première administration du médicament à l'étude à la date du décès, évaluée jusqu'à 5 ans.
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Durée de la réponse chez les patients avec le phénotype BRCAness
Délai: De la date de documentation radiographique de la réponse complète ou de la réponse partielle ou de la maladie stable à la date de la progression documentée ou du décès, selon la première éventualité, jusqu'à 5 ans.
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Déterminer la durée entre la documentation radiographique de la réponse complète ou de la réponse partielle ou de la maladie stable (selon ce qui est enregistré en premier) jusqu'à la première date à laquelle la maladie évolutive est documentée ou le décès chez les patients présentant un phénotype BRCAness.
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De la date de documentation radiographique de la réponse complète ou de la réponse partielle ou de la maladie stable à la date de la progression documentée ou du décès, selon la première éventualité, jusqu'à 5 ans.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Don Morris, MD, PhD, Alberta Health Services
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies de la peau
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Maladies du sein
- Tumeurs mammaires
- Tumeurs mammaires triples négatives
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase
- Olaparib
- Témozolomide
Autres numéros d'identification d'étude
- TMZ-TNBC
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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