삼중 음성 유방암(TNBC) 환자에서 테모졸로미드 단독 요법 또는 올라파립과의 병용 요법
METHYLATED 06-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT) 전처리 삼중음성 유방암(TNBC) 환자를 대상으로 테모졸로미드 단독 요법 또는 올라파립 병용 요법의 무작위 2상 연구
연구 개요
상세 설명
배경 및 근거:
유방암(BC)은 캐나다 여성들 사이에서 암 사망의 두 번째 주요 원인입니다. BC의 치료는 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PgR)의 발현 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)의 증폭을 기반으로 하며, 종양 등급, 크기, 및 림프절 상태. 종양에 ER, PgR이 결여되어 있고 HER2의 과발현이 없는 환자는 총칭하여 삼중 음성 유방암(TNBC)으로 불리며 모든 BC 진단의 15-20%를 차지합니다. 이 종양은 호르몬 요법이나 HER2 표적 제제에 반응하지 않으며 대신 비특이적이며 잠재적으로 상당한 독성과 관련된 전통적인 화학요법제로 치료됩니다.
알킬화제 테모졸로마이드(TMZ)는 구아닌의 O6- 및 N7- 위치(각각 O6-meG 및 N7-meG)와 아데닌의 N3- 위치(N3- 나). 06-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제(MGMT)는 DNA 복제 동안 TMZ에 의해 유발된 O6-부가물을 복구하여 세포 생존을 초래합니다. MGMT 발현은 일반적으로 프로모터 메틸화(mMGMT)로 인해 암에서 감소하여 TMZ 유도 세포 사멸을 증가시킵니다. MGMT 프로모터 메틸화는 BC를 포함한 많은 인간 종양에서 주목되었습니다. 흥미롭게도 mMGMT의 유병률은 호르몬 수용체 양성 BC에 비해 TNBC에서 더 높은 것으로 나타났습니다. TMZ는 BC 환자를 위한 잠재적인 치료 옵션으로 탐색되었습니다.
정상 세포에서 단백질 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP)는 세포 생존을 보장하기 위해 TMZ로 인한 N7-meG DNA 병변을 복구하는 데 관여합니다. TMZ 독성은 MGMT의 낮음/결핍으로 인한 O6-meG 부가물의 비복구로 주로 나타나지만, Olaparib과 같은 PARPi를 사용한 PARP의 억제는 TMZ의 세포 독성을 향상시키는 것으로 나타났습니다. PARP가 DNA 손상을 복구할 수 없는 경우 상당한 복제 스트레스가 발생하여 궁극적으로 이중 가닥 절단(DSB)이 형성되며, 이는 상동 재조합(HR)으로 복구되어 세포 생존을 촉진할 수 있습니다. HR 수리 과정 및 PARP가 없는 경우 세포 생존에 중요한 것은 기능적 BRCA1 및 BRCA2입니다. 이러한 단백질이 없으면 복제 스트레스로 인한 DSB를 복구할 수 없어 세포 사멸을 초래합니다. 따라서 BRCA1/2 유전자(BRCA 양성)에 생식계열 돌연변이가 있는 개인은 PARPi에 극도로 민감합니다. TNBC 환자의 약 10%는 생식계열 BRCA 돌연변이를 가지고 있으므로 올라파립과 같은 PARP 억제제에 적합할 수 있습니다.
최근에 초기 단계 시험(clinicaltrials.gov: NCT01009788, NCT01618136, NCT01506609)는 BC에서 PARPi와 함께 TMZ를 평가하는 것을 목표로 했습니다. 초기 임상시험에서 테모졸로마이드와 병용한 벨리파립(PARPi)은 BRCA 양성 환자에서 25% 객관적 반응률(ORR), 50% 임상적 혜택률(CBR)로 유망한 결과를 보여주었다. 그러나 BROCADE 연구(NCT01506609)의 최근 결과에 따르면 Veliparib + TMZ는 평가된 다른 치료군보다 열등하지만 여전히 73%의 CBR을 보여 BRCA- 긍정적인. 중요한 것은 이 시험이 참가자의 종양 샘플에서 mMMGT 상태를 평가하지 않았다는 것입니다. BC에서는 아니지만 벨리파립이 교모세포종에서 TMZ와 조합하여 환자 유래 이종이식 in vivo 모델에서 mMGMT 종양에서 TMZ의 효능을 상당히 향상시킨다는 최근 연구 결과가 진행 중인 2/3상 임상 시험에 통합되었습니다. NCT02152982), 결과는 아직 보고되지 않았습니다. 전반적으로 전임상 연구 결과는 TMZ와 PARPi 조합이 mMGMT 종양이 있는 BC 환자에게 도움이 될 수 있음을 강력하게 시사합니다. 현재 BC 주에서 유일하게 임상적으로 승인된 PARPi, Olaparib 및 Talazoparib로 TMZ를 평가하는 알려진 임상 시험은 없습니다.
연구 설계 및 기간:
이것은 TMZ ± Olaparib로 치료받은 전이성 또는 국소 진행성 mMGMT TNBC 환자의 DCR을 평가하기 위한 무작위배정 2상 연구입니다. 환자는 치료 부문 1 또는 2에 1:1로 무작위 배정됩니다.
1군: 테모졸로미드(21일 주기의 1-21일) 2군: 테모졸로미드(21일 주기의 1-7일) + 올라파립(21일 주기의 1-7일) 치료 기간: 질병 진행까지, 수용할 수 없는 독성, 환자의 동의 철회.
학습 기간: 5년; 연구는 모든 환자가 사망하거나 마지막 환자가 연구 치료를 시작한 후 3년이 지나면 종료됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Michelle Kan
- 전화번호: 587-231-5495
- 이메일: michelle.kan@ahs.ca
연구 장소
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Alberta
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Calgary, Alberta, 캐나다, T2N 5G2
- Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre
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연락하다:
- Michelle Kan
- 이메일: Michelle.Kan@ahs.ca
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연락하다:
- Don Morris, MD
- 전화번호: 587-231-3140
- 이메일: Don.Morris@ahs.ca
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 원발성 종양 또는 전이성 생검 샘플의 병리학에 의해 확인된 삼중 음성 유방암을 앓는 여성 또는 남성 환자. 에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체(PgR)는 면역조직화학(IHC)에 의한 Allred 점수 ≤2이어야 합니다. IHC에 의한 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 0 또는 1+, 또는 ISH(in situ hybridization) 분석에 의해 음성이 확인된 2+.
- 사용 가능한 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 종양 조직. 보관 조직을 사용할 수 없는 경우 참가자는 새로 얻은 생검에서 신선한 종양 조직 표본을 제공할 수 있습니다. 보관 및 신선한 조직을 사용할 수 없는 경우 참가자는 제외됩니다.
- 임상 분석에 의해 메틸화된 MGMT 프로모터.
- 보조/신보조 및/또는 전이 설정에서 안트라사이클린 및 탁산에 대한 사전 노출.
- 전이성 질환과 관련하여 적어도 한 줄의 화학 요법.
- ECOG 수행 상태 0 또는 1(부록 A).
- 연령 ≥ 18세.
- 측정 가능한 질병(CT 스캔 및/또는 임상적으로 평가할 수 있는 적어도 하나의 1x1cm 이상의 병변, 즉 임상적으로 평가할 수 있는 피부 전이 포함). 뼈에 전이만 있는 환자는 자격이 없습니다(측정 가능한 질병 평가에 대해서는 섹션 10 효과 측정 참조).
다음 실험실 값 모두에 따른 적절한 혈액학적, 신장 및 간 기능(연구 치료 시작 전 4주 이내에 수행됨):
- 절대 호중구 수 > 1.5 x109/L
- 혈소판 > 100 x109/L
- 혈청 크레아티닌 < 실험실 정상 상한치의 1.5배
- 총 혈청 빌리루빈 < 실험실 정상 상한의 1.5배
- AST 또는 ALT ≤ 실험실 정상 상한의 2.5배
- 실험실 정상 상한의 2.5배 이하의 알칼리성 포스파타제
- 각 피험자는 참여에 대한 이해와 의지를 문서화하기 위해 시험에 등록하기 전에 정보에 입각한 동의서에 서명할 수 있어야 합니다.
- 피험자는 참여 센터 중 한 곳에서 치료 및 후속 조치를 위해 접근할 수 있어야 합니다.
- 가임 여성/남성은 치료 시작부터 치료 중단 후 6개월까지 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 지난 12개월 동안 월경을 한 번이라도 한 적이 있는 여성은 "가임 가능성"이 있는 것으로 간주됩니다. 일상적인 피임 방법 외에도 "효과적인 피임"에는 자궁 적출술, 양측 난소 절제술 또는 양측 난관 결찰술 또는 정관 절제술/정관 수술 파트너로 정의되는 임신 예방(또는 임신 예방의 부작용이 있는)을 목적으로 하는 이성애 금욕 및 수술도 포함됩니다. 그러나 이전에 독신이었던 환자가 프로토콜에 설명된 피임 조치를 사용하는 기간 동안 어느 시점에서든 이성애자로 활동하기로 선택한 경우 피임 조치를 시작할 책임이 있습니다.
- 남성 환자는 테모졸로마이드 단독 또는 올라파립과의 병용 치료 중 및 최종 투여 후 최소 6개월 동안 정자를 기증하거나 아이를 낳아서는 안 됩니다.
- 가임 여성은 첫 번째 연구 치료 전 7일 이내에 사전 연구 평가의 일부로 임신 테스트를 받게 됩니다.
- 뇌전이 치료를 받은 환자는 중추신경계(CNS) 지시 치료 후 추적 뇌 영상에서 방사선학적 및/또는 임상적 진행의 증거가 없고 환자가 코르티코스테로이드를 지속적으로 사용할 필요가 없는 경우 적격입니다. CNS 침범 이력이 알려진 참가자는 스크리닝 시 뇌 영상(CT/MRI)을 받아야 합니다.
- 알려진 심장 질환 병력 또는 현재 증상이 있는 환자 또는 심장 독성 약물 치료 병력이 있는 환자는 New York Heart Association Functional Classification을 사용하여 심장 기능의 임상적 위험 평가를 받아야 합니다. 이 시험에 적격하려면 환자가 클래스 2B 이상이어야 합니다.
제외 기준:
- 연구 참여 전 4주 이내에 화학요법을 받았거나 2주 이내에 비표적 부위에 방사선요법을 받았거나 탈모증을 제외하고는 이전 항암 요법의 부작용(잔여 독성 > 등급 1)에서 회복되지 않은 환자 .
- 주요 정보에 입각한 동의서에 서명한 후 3주 이내에 다른 조사 대상자를 받는 환자.
- 다음을 제외한 다른 악성 종양의 병력이 있는 환자: 적절하게 치료된 비흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 자궁경부 상피내암 또는 ≥ 5년 동안 질병의 증거 없이 근치적으로 치료된 기타 고형 종양.
- 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황/약물 남용이 있는 환자.
- 임산부, 모유 수유 중인 여성, 피임 방법을 사용할 수 없거나 사용하지 않으려는 피험자.
- 뼈에만 전이성 질환이 있는 환자.
- Temozolomide 또는 Olaparib로 사전 치료.
- Olaparib, temozolomide 또는 dacarbazine(DTIC) 제제의 성분에 과민한 환자.
- 알려진 BRCA1 또는 BRCA2 생식계열 돌연변이.
- HIV, B형 간염 또는 C형 간염 감염 환자.
- 여성 및 소수자 포함: 이 시험에는 성별, 인종 또는 민족에 따른 배제가 없습니다. 따라서 의도는 인종/민족 그룹에서 해당 그룹의 질병 발생률에 근접한 피험자를 모집하는 것입니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 테모졸로미드 암
테모졸로마이드: 21일 주기로 매일 50mg/m2
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Temozolomide는 양쪽 팔에서 질병이 진행될 때까지 21일마다 7일(D) 동안 경구 투여됩니다.
다른 이름들:
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실험적: 테모졸로미드+올라파립 팔
Temozolomide 75mg/m2 1일~7일 + Olaparib 200mg BID, 경구, 1일~7일 21일 주기
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Temozolomide는 양쪽 팔에서 질병이 진행될 때까지 21일마다 7일(D) 동안 경구 투여됩니다.
다른 이름들:
올라파립은 치료군 2에서 1일 2회 경구 투여된다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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질병 통제율(DCR)
기간: 첫 번째 연구 약물 투여일부터 처음 문서화된 완전 반응 또는 부분 반응 또는 안정 질병 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 5년까지 평가되었습니다.
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Temozolomide ± Olaparib로 치료받은 mMGMT TNBC 환자에서 RECIST 1.1에 따라 완전/부분 반응 또는 안정 질환을 평가하여 DCR을 결정합니다.
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첫 번째 연구 약물 투여일부터 처음 문서화된 완전 반응 또는 부분 반응 또는 안정 질병 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 5년까지 평가되었습니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무진행생존기간(PFS)
기간: 첫 번째 연구 약물 투여일부터 처음 문서화된 질병 진행일까지, 최대 5년까지 평가됩니다.
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Temozolomide ± Olaparib로 치료받은 mMGMT TNBC 환자의 무진행 생존(PFS)을 결정합니다.
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첫 번째 연구 약물 투여일부터 처음 문서화된 질병 진행일까지, 최대 5년까지 평가됩니다.
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전체 생존(OS)
기간: 최초 연구 약물 투여일로부터 사망일까지, 최대 5년까지 평가됨.
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연구 치료제의 첫 번째 투약 날짜부터 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간 간격을 측정하여 OS를 결정합니다.
아직 살아있는 대상은 마지막 접촉 날짜에 검열됩니다.
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최초 연구 약물 투여일로부터 사망일까지, 최대 5년까지 평가됨.
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CTCAE 버전 5.0으로 평가한 Temozolomide ± Olaparib로 치료받은 참가자의 부작용 수.
기간: 첫 번째 연구 약물 투약일부터 연구 약물 투약 마지막 날짜까지 최대 5년까지 평가됩니다.
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2017년 11월 27일 발효된 NCI CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0[Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)]에 따라 테모졸로마이드 ± 올라파립 치료와 관련된 부작용의 수를 결정하기 위해.
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첫 번째 연구 약물 투약일부터 연구 약물 투약 마지막 날짜까지 최대 5년까지 평가됩니다.
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대응 기간(DoR)
기간: 완전 반응 또는 부분 반응 또는 안정적인 질병에 대한 방사선 사진 기록 날짜부터 기록된 진행 날짜 또는 사망 날짜 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 5년.
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완전 반응 또는 부분 반응 또는 안정적인 질병(먼저 기록되는 것)의 방사선 사진 문서화부터 진행성 질병이 문서화되는 첫 번째 날짜 또는 사망까지의 기간을 결정합니다.
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완전 반응 또는 부분 반응 또는 안정적인 질병에 대한 방사선 사진 기록 날짜부터 기록된 진행 날짜 또는 사망 날짜 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 5년.
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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상관 분석
기간: 기준선
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테모졸로마이드 ± 올라파립으로부터 이익을 얻을 가능성이 가장 높은 환자를 식별하기 위해 MGMT 및 PARP 복구 경로와 관련된 프로모터 메틸화 및 면역조직화학(IHC) 표적 평가.
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기준선
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BRCAness 표현형 환자의 질병 통제율
기간: 첫 번째 연구 약물 투여일부터 처음 문서화된 완전 반응 또는 부분 반응 또는 안정 질병 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 5년까지 평가되었습니다.
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테모졸로마이드 ± 올라파립으로 치료받은 mMGMT TNBC 환자에서 종양 BRCAness 표현형이 질병 통제율과 관련이 있는지 확인합니다.
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첫 번째 연구 약물 투여일부터 처음 문서화된 완전 반응 또는 부분 반응 또는 안정 질병 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 5년까지 평가되었습니다.
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BRCAness 표현형 환자의 무진행 생존
기간: 첫 번째 연구 약물 투여일부터 처음 문서화된 질병 진행일까지, 최대 5년까지 평가됩니다.
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테모졸로마이드 ± 올라파립으로 치료받은 mMGMT TNBC 환자에서 종양 BRCAness 표현형이 무진행 생존과 관련이 있는지 확인합니다.
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첫 번째 연구 약물 투여일부터 처음 문서화된 질병 진행일까지, 최대 5년까지 평가됩니다.
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BRCAness 표현형 환자의 전체 생존
기간: 최초 연구 약물 투여일로부터 사망일까지, 최대 5년까지 평가됨.
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종양 BRCAness 표현형이 temozolomide ± olaparib로 치료받은 mMGMT TNBC 환자의 전체 생존과 관련이 있는지 여부를 조사합니다.
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최초 연구 약물 투여일로부터 사망일까지, 최대 5년까지 평가됨.
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BRCAness 표현형 환자의 반응 기간
기간: 완전 반응 또는 부분 반응 또는 안정적인 질병에 대한 방사선 사진 기록 날짜부터 기록된 진행 날짜 또는 사망 날짜 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 5년.
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BRCAness 표현형 환자에서 진행성 질환이 문서화되거나 사망하는 첫 번째 날짜까지 완전 반응 또는 부분 반응 또는 안정적인 질병(둘 중 먼저 기록되는 것)의 방사선 사진 문서화 사이의 기간을 결정합니다.
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완전 반응 또는 부분 반응 또는 안정적인 질병에 대한 방사선 사진 기록 날짜부터 기록된 진행 날짜 또는 사망 날짜 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 5년.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Don Morris, MD, PhD, Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- TMZ-TNBC
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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