Temozolomid w monoterapii lub w skojarzeniu z olaparybem u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC)
Randomizowane badanie fazy II dotyczące stosowania temozolomidu w monoterapii lub w skojarzeniu z olaparybem u pacjentów z metylotransferazą metylotransferazy 06-metyloguaniny (MGMT) uprzednio leczonym potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC)
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Tło i uzasadnienie:
Rak piersi (BC) jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka wśród kanadyjskich kobiet. Leczenie BC opiera się na ekspresji receptora estrogenowego (ER), receptora progesteronowego (PgR) i amplifikacji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) w połączeniu z tradycyjnymi cechami kliniczno-patologicznymi, takimi jak stopień zaawansowania guza, wielkość i stan węzłów chłonnych. Pacjenci, u których guzy nie mają ER, PgR i nie wykazują nadekspresji HER2, wspólnie określani jako potrójnie ujemny rak piersi (TNBC), stanowią 15-20% wszystkich rozpoznań raka piersi. Guzy te nie reagują na terapię hormonalną ani środki ukierunkowane na HER2 i zamiast tego są leczone tradycyjnymi środkami chemioterapeutycznymi, które są niespecyficzne i wiążą się z potencjalnie znaczącą toksycznością.
Czynnik alkilujący Temozolomid (TMZ) jest doustnym lekiem do chemioterapii, który uszkadza DNA poprzez dodanie grup metylowych do pozycji O6 i N7 guaniny (odpowiednio O6-meG i N7-meG) oraz pozycji N3 adeniny (N3- jaA). Metylotransferaza 06-metyloguaniny-DNA (MGMT) naprawia addukty O6 wywołane przez TMZ podczas replikacji DNA, co skutkuje przeżyciem komórek. Ekspresja MGMT jest zwykle zmniejszona w raku z powodu metylacji promotora (mMGMT), co prowadzi do zwiększonej śmierci komórkowej indukowanej TMZ. Metylację promotora MGMT odnotowano w wielu ludzkich nowotworach, w tym BC. Co ciekawe, wykazano, że częstość występowania mMGMT jest wyższa w TNBC w porównaniu z BC dodatnimi pod względem receptora hormonalnego. TMZ został zbadany jako potencjalna opcja leczenia pacjentów z BC.
W normalnych komórkach białkowa polimeraza poli(ADP-ryboza) (PARP) bierze udział w naprawie uszkodzeń DNA N7-meG spowodowanych przez TMZ, aby zapewnić przeżycie komórek. Chociaż toksyczność TMZ objawia się głównie brakiem naprawy adduktów O6-meG z powodu niskiego/niedoboru MGMT, wykazano, że hamowanie PARP przy użyciu PARPi, takiego jak olaparib, zwiększa cytotoksyczność TMZ. Kiedy PARP nie jest w stanie naprawić uszkodzeń DNA, następuje znaczny stres replikacyjny, który ostatecznie powoduje powstawanie pęknięć dwuniciowych (DSB), które można naprawić przez rekombinację homologiczną (HR) w celu promowania przeżycia komórek. Kluczowe dla procesu naprawy HR i przeżycia komórek przy braku PARP jest funkcjonalny BRCA1 i BRCA2. W przypadku braku tych białek DSB spowodowane stresem replikacyjnym nie mogą zostać naprawione, co prowadzi do śmierci komórki. Zatem osoby z mutacjami germinalnymi w genach BRCA1/2 (BRCA-dodatnie) są niezwykle wrażliwe na PARPi. Około 10% pacjentów z TNBC jest nosicielami zarodkowej mutacji BRCA i dlatego może kwalifikować się do leczenia inhibitorem PARP, takim jak olaparyb.
Ostatnio badania wczesnej fazy (clinicaltrials.gov: NCT01009788, NCT01618136, NCT01506609) miały na celu ocenę TMZ w połączeniu z PARPi w BC. Wczesne badania wykazały obiecujące wyniki stosowania weliparybu (PARPi) w skojarzeniu z temozolomidem, z 25% odsetkiem obiektywnych odpowiedzi (ORR) i 50% odsetkiem korzyści klinicznych (CBR) obserwowanym u pacjentów z dodatnim wynikiem BRCA; jednak ostatnie wyniki badania BROCADE (NCT01506609) wykazały, że Veliparib plus TMZ był gorszy niż w innych ocenianych grupach leczenia, ale nadal wykazywał CBR na poziomie 73%, z odnotowaną 1 całkowitą i 19 częściową odpowiedzią (22% pacjentów) w BRCA- pozytywny. Co ważne, w tej próbie nie oceniano statusu mMGMT w próbkach guza uczestników. Chociaż nie w BC, ostatnie odkrycia, że weliparyb w połączeniu z TMZ w glejakach, wykazały, że weliparyb znacząco zwiększa skuteczność TMZ w guzach mMGMT w modelach ksenoprzeszczepów pochodzących od pacjentów in vivo, zostały włączone do trwającego badania klinicznego fazy II/III. NCT02152982), a wyniki nadal nie są zgłaszane. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki badań przedklinicznych zdecydowanie sugerują, że połączenie TMZ i PARPi może przynosić korzyści pacjentom z rakiem piersi i guzami mMGMT. Obecnie nie są znane żadne badania kliniczne oceniające TMZ z jedynymi zatwierdzonymi klinicznie PARPi, Olaparibem i Talazoparybem, w BC.
Projekt badania i czas trwania:
Jest to randomizowane badanie II fazy mające na celu ocenę DCR pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym mMGMT TNBC leczonych TMZ ± olaparybem. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do ramienia leczenia 1 lub 2.
Ramię 1: Temozolomid (Dzień 1-21 z 21-dniowych cykli) Ramię 2: Temozolomid (Dzień 1-7 z 21-dniowych cykli) plus olaparyb (Dzień 1-7 z 21-dniowych cykli) Czas trwania leczenia: Do progresji choroby, niedopuszczalna toksyczność, cofnięcie zgody przez pacjenta.
Czas trwania studiów: 5 lat; badanie zakończy się, gdy wszyscy pacjenci umrą lub miną 3 lata od rozpoczęcia leczenia badanym przez ostatniego pacjenta, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Michelle Kan
- Numer telefonu: 587-231-5495
- E-mail: michelle.kan@ahs.ca
Lokalizacje studiów
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada, T2N 5G2
- Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre
-
Kontakt:
- Michelle Kan
- E-mail: Michelle.Kan@ahs.ca
-
Kontakt:
- Don Morris, MD
- Numer telefonu: 587-231-3140
- E-mail: Don.Morris@ahs.ca
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej z potrójnie ujemnym rakiem piersi potwierdzonym patologią guza pierwotnego lub biopsją przerzutów. Receptor estrogenowy (ER) i receptor progesteronowy (PgR) muszą wynosić ≤2 w skali Allreda według immunohistochemii (IHC); receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) 0 lub 1+ metodą IHC lub 2+ z potwierdzoną ujemnością metodą hybrydyzacji in situ (ISH).
- Dostępna tkanka guza utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie (FFPE). Jeśli archiwalna tkanka nie jest dostępna, uczestnik będzie miał możliwość dostarczenia świeżej próbki tkanki nowotworowej z nowo uzyskanej biopsji. W przypadku braku archiwalnych i świeżych tkanek uczestnicy zostaną wykluczeni.
- Promotor MGMT metylowany w teście klinicznym.
- Wcześniejsza ekspozycja na antracykliny i taksany w leczeniu adiuwantowym/neoadiuwantowym i/lub przerzutowym.
- Co najmniej jedna linia chemioterapii w kontekście choroby przerzutowej.
- Stan sprawności ECOG 0 lub 1 (Załącznik A).
- Wiek ≥ 18 lat.
- Mierzalna choroba (co najmniej jedna zmiana o wymiarach 1 x 1 cm lub większa, którą można ocenić za pomocą tomografii komputerowej i/lub klinicznie, tj. obejmuje możliwe do oceny klinicznej przerzuty do skóry). Pacjenci z przerzutami tylko do kości nie kwalifikują się (patrz rozdział 10 Pomiar efektu dotyczący oceny mierzalnej choroby).
Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby zgodnie z wszystkimi poniższymi wartościami laboratoryjnymi (do wykonania w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania):
- Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 x109/l
- Płytki krwi > 100 x 109/l
- Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5-krotność górnej granicy normy laboratoryjnej
- Całkowita bilirubina w surowicy < 1,5-krotność górnej granicy normy laboratoryjnej
- AST lub ALT ≤ 2,5 razy górna granica normy laboratoryjnej
- Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 razy górna granica normy laboratoryjnej
- Każdy uczestnik musi być w stanie podpisać formularz świadomej zgody przed włączeniem do badania, aby udokumentować zrozumienie i chęć udziału.
- Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji w jednym z uczestniczących ośrodków.
- Kobiety/mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od rozpoczęcia leczenia do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobieta jest uważana za „zdolną do zajścia w ciążę”, jeśli miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy. Oprócz rutynowych metod antykoncepcji „skuteczna antykoncepcja” obejmuje również celibat heteroseksualny i operację mającą na celu zapobieganie ciąży (lub z efektem ubocznym zapobiegania ciąży) definiowaną jako histerektomia, obustronne wycięcie jajników lub obustronne podwiązanie jajowodów lub wazektomia/wazektomia partnera. Jeśli jednak w jakimkolwiek momencie pacjentka, która wcześniej żyła w celibacie, zdecyduje się na aktywność heteroseksualną w okresie stosowania środków antykoncepcyjnych określonym w protokole, jest odpowiedzialna za rozpoczęcie stosowania środków antykoncepcyjnych.
- Mężczyźni nie mogą być dawcami nasienia i (lub) spłodzić dziecka podczas leczenia temozolomidem w monoterapii lub w skojarzeniu z olaparybem i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
- Kobiety w wieku rozrodczym zostaną poddane testowi ciążowemu w ramach oceny przed badaniem w ciągu 7 dni kalendarzowych przed pierwszym leczeniem w ramach badania.
- Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak radiograficznych i/lub progresji klinicznej, a pacjent nie wymaga stałego stosowania kortykosteroidów. Uczestnicy ze znaną historią zajęcia OUN powinni mieć wykonane obrazowanie mózgu (CT/MRI) podczas badania przesiewowego.
- Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci muszą być >klasy 2B.
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię w ciągu 4 tygodni lub radioterapię do miejsca niedocelowego w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (pozostałości toksyczności > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia .
- Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki w ciągu 3 tygodni od podpisania głównego formularza świadomej zgody.
- Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w wywiadzie, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lat.
- Pacjenci z chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi/nadużywaniem substancji, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.
- Kobiety w ciąży, karmiące piersią oraz osoby, które nie mogą i/lub nie chcą stosować metod antykoncepcji.
- Pacjenci z chorobą przerzutową wyłącznie do kości.
- Wcześniejsze leczenie temozolomidem lub olaparibem.
- Pacjenci z nadwrażliwością na którykolwiek składnik preparatu olaparybu, temozolomidu lub dakarbazyny (DTIC).
- Znana mutacja genowa genu BRCA1 lub BRCA2.
- Pacjenci z zakażeniem wirusem HIV, zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.
- Włączenie kobiet i mniejszości: W tym badaniu nie ma wykluczeń ze względu na płeć, rasę lub pochodzenie etniczne. Dlatego intencją jest rekrutacja osobników z grup rasowych/etnicznych w bliskim przybliżeniu do lokalnej częstości występowania choroby w tych grupach.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Ramię temozolomidu
Temozolomid: 50 mg/m2 pc. na dobę w cyklach 21-dniowych
|
Temozolomid będzie podawany doustnie przez 7 dni (D) co 21 dni, aż do progresji choroby w obu ramionach.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Temozolomid + ramię olaparybu
Temozolomid 75 mg/m2 od dnia 1 do dnia 7 z olaparybem 200 mg BID, doustnie, od dnia 1 do dnia 7 w cyklach po 21 dni
|
Temozolomid będzie podawany doustnie przez 7 dni (D) co 21 dni, aż do progresji choroby w obu ramionach.
Inne nazwy:
Olaparyb będzie podawany doustnie dwa razy dziennie w grupie leczenia 2.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wskaźnik zwalczania chorób (DCR)
Ramy czasowe: Od daty pierwszego podania badanego leku do daty pierwszej udokumentowanej całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub ustabilizowania się choroby, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniano do 5 lat.
|
Aby określić DCR poprzez ocenę całkowitej/częściowej odpowiedzi lub stabilnej choroby, zgodnie z RECIST 1.1 u pacjentów z mMGMT TNBC leczonych temozolomidem ± olaparybem.
|
Od daty pierwszego podania badanego leku do daty pierwszej udokumentowanej całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub ustabilizowania się choroby, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniano do 5 lat.
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: Od daty pierwszego podania badanego leku do daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby, oceniany do 5 lat.
|
Określenie przeżycia wolnego od progresji (PFS) pacjentów z mMGMT TNBC leczonych temozolomidem ± olaparybem.
|
Od daty pierwszego podania badanego leku do daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby, oceniany do 5 lat.
|
|
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: Od daty pierwszego podania badanego leku do daty śmierci, oceniany na maksymalnie 5 lat.
|
Określenie OS poprzez pomiar odstępu czasu od daty podania pierwszej dawki badanego leku do zgonu z dowolnej przyczyny.
Osoby, które jeszcze żyją, zostaną ocenzurowane w dniu ostatniego kontaktu.
|
Od daty pierwszego podania badanego leku do daty śmierci, oceniany na maksymalnie 5 lat.
|
|
Liczba zdarzeń niepożądanych u uczestników leczonych temozolomidem ± olaparibem według oceny CTCAE wersja 5.0.
Ramy czasowe: Od daty pierwszego podania badanego leku do ostatniej daty podania badanego leku, oceniany do 5 lat.
|
Określenie liczby zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem temozolomidem ± olaparybem zgodnie z normą National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 5.0, obowiązującą od 27 listopada 2017 r. [Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).
|
Od daty pierwszego podania badanego leku do ostatniej daty podania badanego leku, oceniany do 5 lat.
|
|
Czas trwania odpowiedzi (DoR)
Ramy czasowe: Od daty dokumentacji radiologicznej pełnej lub częściowej odpowiedzi lub stabilnej choroby do daty udokumentowanej progresji lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, do 5 lat.
|
Określenie czasu między dokumentacją radiologiczną całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub stabilnej choroby (w zależności od tego, co zostanie zarejestrowane jako pierwsze) do pierwszej daty udokumentowania postępującej choroby lub zgonu.
|
Od daty dokumentacji radiologicznej pełnej lub częściowej odpowiedzi lub stabilnej choroby do daty udokumentowanej progresji lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, do 5 lat.
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Analizy korelacyjne
Ramy czasowe: Linia bazowa
|
Ocena metylacji promotora i celów immunohistochemicznych (IHC) istotnych dla szlaków naprawczych MGMT i PARP w celu zidentyfikowania pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyści z temozolomidu ± olaparybu.
|
Linia bazowa
|
|
Wskaźnik kontroli choroby u pacjentów z fenotypem BRCAness
Ramy czasowe: Od daty pierwszego podania badanego leku do daty pierwszej udokumentowanej całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub ustabilizowania się choroby, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniano do 5 lat.
|
Określenie, czy fenotyp BRCAness guza jest związany z odsetkiem kontroli choroby u pacjentów z mMGMT TNBC leczonych temozolomidem ± olaparybem.
|
Od daty pierwszego podania badanego leku do daty pierwszej udokumentowanej całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub ustabilizowania się choroby, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, oceniano do 5 lat.
|
|
Przeżycie wolne od progresji u pacjentów z fenotypem BRCAness
Ramy czasowe: Od daty pierwszego podania badanego leku do daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby, oceniany do 5 lat.
|
Określenie, czy fenotyp BRCAness guza jest związany z przeżyciem wolnym od progresji choroby u pacjentów z mMGMT TNBC leczonych temozolomidem ± olaparybem.
|
Od daty pierwszego podania badanego leku do daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby, oceniany do 5 lat.
|
|
Przeżycie całkowite u pacjentów z fenotypem BRCAness
Ramy czasowe: Od daty pierwszego podania badanego leku do daty śmierci, oceniany na maksymalnie 5 lat.
|
Zbadanie, czy fenotyp guza BRCAness jest związany z całkowitym przeżyciem u pacjentów z mMGMT TNBC leczonych temozolomidem ± olaparybem.
|
Od daty pierwszego podania badanego leku do daty śmierci, oceniany na maksymalnie 5 lat.
|
|
Czas trwania odpowiedzi u pacjentów z fenotypem BRCAness
Ramy czasowe: Od daty dokumentacji radiologicznej pełnej lub częściowej odpowiedzi lub stabilnej choroby do daty udokumentowanej progresji lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, do 5 lat.
|
Określenie czasu między udokumentowaniem radiograficznym pełnej lub częściowej odpowiedzi lub stabilnej choroby (zależnie od tego, co zostanie zarejestrowane jako pierwsze) do pierwszej daty udokumentowania progresji choroby lub zgonu u pacjentów z fenotypem BRCAness.
|
Od daty dokumentacji radiologicznej pełnej lub częściowej odpowiedzi lub stabilnej choroby do daty udokumentowanej progresji lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, do 5 lat.
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Don Morris, MD, PhD, Arthur J.E. Child Comprehensive Cancer Centre
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- TMZ-TNBC
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .