CCM 血液バイオマーカー検証研究

最も一般的な血管奇形の 1 つである脳海綿状奇形 (CCM) は、異常に拡張した頭蓋内毛細血管を特徴とし、出血性脳卒中に対する感受性が高まります。 浸透度が不完全な常染色体優性疾患であるため、CCMs 遺伝子変異キャリアの大部分はほとんど無症候性ですが、症状が発生すると、この疾患は通常、不可逆的な脳損傷を伴う限局性出血の段階に達しています。 手術後の症状の再発にもかかわらず、現在、CCM 病変の侵襲的な神経外科的除去が唯一の治療オプションです。 したがって、脳卒中予防のリスク予測因子として、予後/監視バイオマーカーが非常に必要とされています。 目標は、脳卒中予防のリスク予測因子として一連の血液予後バイオマーカーを開発することです。 このプロジェクトの目的は、出血性イベントのリスクを予測できる、ヒト血液中の Ccm 動物モデルで特定された新しい血清バイオマーカーを検証することです。 中心的な仮説は、特定の血清バイオマーカーの定量的検出を利用して、出血イベントのタイミングを予測できるというものです。 この仮説は、出血性イベントにつながる可能性がある血液脳関門 (BBB) の破壊に関連する 5 つの血清病因バイオマーカーの最近の発見に基づいて策定されました。 Ccmの病理学と血清バイオマーカーに関する研究チームの専門知識を活用して、最初の2つのバイオマーカー発見の目的を持つフェーズ1から始めて、2つのフェーズで次の3つの革新的な目的を追求することにより、研究目標を達成するために中心仮説がテストされます（1 、 2):

1. 出血性脳卒中予防のために最適化された検出プラットフォームを使用して、血液予後/モニタリング バイオマーカーを検証します。 作業仮説は、特定の血液分子の発現レベルが破壊された BBB の進行と相関しているというものです。 この目的で、Ccms マウスで同定された血清バイオマーカーは、CCM 患者の血液サンプルで検証され、その実現可能性と信頼性が評価されます。 バイオマーカーの血清/血漿レベルと Ccms マウスで特定された破壊された BBB の進行との間の相関関数は、1a) の CCM 患者における「ゴールド スタンダード」、酵素結合免疫吸着アッセイ (ELISA) プラットフォームを使用してテストされます。 大規模コホート CCM 分析の臨床準備; 1b)。 血清プロゲステロン (PRG) をバイオマーカーとして検証すること、および 1c)。 CCM 患者における最適化された ELISA プラットフォームを使用した 4 つの病因血清ペプチド バイオマーカーの検証。
2. 最先端のマルチプレックス プラットフォームを使用してバイオマーカーの感度、特異性、ダイナミック レンジ、および信頼性を最適化し、出血性脳卒中のリスクを予測します。 作業仮説は、感度、特異性、動的作業範囲、および内部/内部変動性などの血液バイオマーカーの測定パラメーターは、より大きなサンプルサイズ、改善された臨床的定義、およびより優れた検出プラットフォームによって大幅に改善できるというものです。 高性能 ELISA は、病因バイオマーカーの検証に継続的に利用されます。 最高の感度と特異性を確保するには、出血性脳卒中のバイオマーカーを検証するために、大規模なコホートを繰り返し分析するための堅牢な自動マルチプレックス プラットフォームが不可欠です。 線形またはロジスティック回帰分析を実行して、検証済みのバイオマーカーと臨床基準のものとの相関関係を明らかにします。 この目的では、意志 2a)。 CCM 血液サンプルサイズの増加と臨床情報の更新により、相関方程式が最適化され、血液バイオマーカー候補の感度と特異性が向上しました。 2b)。 ハイスループットオミックアプローチを使用して新しいバイオマーカーを定義する、および 2c)。 マルチプレックス ビーズ アレイ アッセイ (MBAA) プラットフォームと最適化されたプロトコルにより、血液バイオマーカーの感度を向上させ、ダイナミック ワーキング レンジを拡大します。

フェーズ 2 の目的: 3) ヒト臨床試験に備えて、より大規模なコホートで最適化されたアルゴリズムを使用して、検証済みの予後/モニタリング バイオマーカーの臨床的有用性を向上させます。 作業仮説は、血液バイオマーカーの臨床的感度と特異性は、大規模な独立した人間のコホートで盲目的にテストと再テストのアプローチを介してさらに改善できるというものです。 この目的は、血液バイオマーカーの臨床的有用性を改善し、出血性脳卒中のリスクを予測するために利用できるという十分な証拠を提供し、将来の臨床試験と可能性のある将来の革新的な臨床応用の基礎を築く. 研究チームは 3a) に進みます。 より大きなコホートを使用して、検証済みのバイオマーカー/パネルの予後/モニタリングアルゴリズムの精度を最適化することにより、臨床的有用性を向上させます; 3b)。 より大きなコホートで検証済みのバイオマーカー/パネルの信頼性を確認することにより、臨床的有用性をさらに向上させます;および 3c)。 検証済みの予後/モニタリング バイオマーカー/パネルが将来の臨床試験の準備ができていることを確認します。