CCM Blood Biomarker Validation Study

Cerebrale kavernøse misdannelser (CCM), en av de vanligste vaskulære misdannelsene, er preget av unormalt utvidede intrakranielle kapillærer som resulterer i økt mottakelighet for hemorragisk slag. Som en autosomal dominant lidelse med ufullstendig penetrans, er flertallet av CCMs genmutasjonsbærere stort sett asymptomatiske, men når symptomer oppstår, har sykdommen vanligvis nådd stadiet med fokal blødning med irreversibel hjerneskade. Foreløpig er invasiv nevrokirurgisk fjerning av CCM-lesjoner det eneste behandlingsalternativet, til tross for tilbakefall av symptomer etter operasjonen. Derfor er det et stort behov for prognostiske/overvåkende biomarkører som risikoprediktorer for slagforebygging. Målet er å utvikle et sett med prognostiske biomarkører for blod som risikoprediktorer for slagforebygging. Målet med dette prosjektet er å validere nye serumbiomarkører identifisert i Ccm-dyremodeller i humant blod som kan forutsi risikoen for hemoragiske hendelser. Den sentrale hypotesen er at kvantitativ deteksjon av visse serumbiomarkører kan brukes til å forutsi tidspunktet for hemoragiske hendelser. Hypotesen er formulert basert på de nylige funnene av fem etiologiske biomarkører i serum assosiert med forstyrrelse av Blood-Brain Barrier (BBB), som kan føre til hemoragiske hendelser. Ved å dra nytte av forskerteamets ekspertise innen Ccm-patologi og serumbiomarkører, vil den sentrale hypotesen bli testet for å oppnå studiemålet ved å forfølge følgende tre revolusjonerende mål i to faser, med start fra fase 1 med de to første biomarkøroppdagelsesmålene (1 , 2):

1. Validere prognostiske/overvåkende biomarkører for blod med den optimaliserte deteksjonsplattformen for forebygging av hemorragisk slag. Arbeidshypotesen er at ekspresjonsnivåer av visse blodmolekyler er korrelert med progresjonen av en forstyrret BBB. I dette målet vil serumbiomarkører identifisert i Ccms-mus bli validert i blodprøvene til CCM-pasienter for å evaluere deres gjennomførbarhet og pålitelighet. Korrelasjonsfunksjonene mellom serum-/plasmanivåene til biomarkører og progresjonen av en forstyrret BBB identifisert i Ccms-mus vil bli testet ved å bruke "gullstandarden", enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA)-plattform hos CCM-pasienter for 1a). Klinisk forberedelse for stor kohort CCM-analyse; 1b). Validering av serumprogesteron (PRG) som biomarkør, og 1c). Validering av 4 etiologiske serumpeptidbiomarkører med den optimaliserte ELISA-plattformen hos CCM-pasienter.
2. For å optimere sensitiviteten, spesifisiteten, dynamikkområdet og påliteligheten til biomarkører ved å bruke den banebrytende multipleksplattformen for å forutsi risikoen for hemorragisk slag. Arbeidshypotesen er at måleparametrene til blodbiomarkører, som sensitivitet, spesifisitet, dynamisk arbeidsområde og inter/intra variabilitet, kan forbedres drastisk med en større prøvestørrelse, forbedrede kliniske definisjoner og bedre deteksjonsplattformer. Høyytelses ELISAer vil bli kontinuerlig brukt for å validere etiologiske biomarkører. For å sikre høyeste sensitivitet og spesifisitet er en robust automatisk multipleksplattform for repeterende analyse av store kohorter avgjørende for å validere biomarkører for hemorragiske slag. Lineær eller logistisk regresjonsanalyse vil bli utført for å avgrense sammenhengen mellom validerte biomarkører og de av kliniske kriterier. I dette målet vil viljen 2a). Forbedre sensitiviteten og spesifisiteten til kandidatblodbiomarkører gjennom korrelasjonsligninger ble optimalisert med økte CCM-blodprøvestørrelser og oppdatert klinisk informasjon; 2b). Definer nye biomarkører ved å bruke omiske tilnærminger med høy gjennomstrømning, og 2c). Forbedre følsomheten og øk det dynamiske arbeidsområdet for blodbiomarkører med en MBAA-plattform (multiplex bead array assay) og optimaliserte protokoller.

Fase-2 Mål: 3) Forbedre den kliniske nytten av validerte prognostiske/overvåkende biomarkører med optimaliserte algoritmer i større kohorter som forberedelse til kliniske studier på mennesker. Arbeidshypotesen er at klinisk sensitivitet og spesifisitet til blodbiomarkører kan forbedres ytterligere gjennom en blindtest-retest-tilnærming i større uavhengige humane kohorter. Dette målet vil gi tilstrekkelig bevis på at den kliniske nytten av blodbiomarkører kan forbedres og brukes til å forutsi risikoen for hemorragisk hjerneslag, og legge grunnlaget for fremtidige kliniske studier og mulige fremtidige revolusjonerende kliniske anvendelser. Forskerteamet vil fortsette til 3a). Forbedre den kliniske nytten ved å optimalisere presisjonen til prognostiske/overvåkingsalgoritmer for validerte biomarkører/panel(er) ved bruk av større kohorter; 3b). Forbedre den kliniske nytten ytterligere ved å bekrefte påliteligheten til validerte biomarkører/panel(er) i en større kohort; og 3c). Bekreft at validerte prognostiske/overvåkende biomarkører/panel(er) er klare for fremtidige kliniske studier.