CCM Blut-Biomarker-Validierungsstudie

Zerebrale kavernöse Fehlbildungen (CCMs), eine der häufigsten Gefäßfehlbildungen, sind durch abnormal erweiterte intrakranielle Kapillaren gekennzeichnet, die zu einer erhöhten Anfälligkeit für hämorrhagische Schlaganfälle führen. Als autosomal dominante Erkrankung mit unvollständiger Penetranz sind die meisten Träger der CCM-Genmutation weitgehend asymptomatisch, aber wenn Symptome auftreten, hat die Krankheit typischerweise das Stadium einer fokalen Blutung mit irreversiblen Hirnschäden erreicht. Derzeit ist die invasive neurochirurgische Entfernung von CCM-Läsionen die einzige Behandlungsoption, trotz des Wiederauftretens der Symptome nach der Operation. Daher besteht ein dringender Bedarf an prognostischen/überwachenden Biomarkern als Risikoprädiktoren für die Schlaganfallprävention. Ziel ist es, ein Set von blutprognostischen Biomarkern als Risikoprädiktoren für die Schlaganfallprävention zu entwickeln. Das Ziel dieses Projekts ist die Validierung neuartiger Serum-Biomarker, die in Ccm-Tiermodellen in menschlichem Blut identifiziert wurden und das Risiko hämorrhagischer Ereignisse vorhersagen könnten. Die zentrale Hypothese ist, dass der quantitative Nachweis bestimmter Serum-Biomarker verwendet werden kann, um den Zeitpunkt hämorrhagischer Ereignisse vorherzusagen. Die Hypothese wurde auf der Grundlage der jüngsten Ergebnisse von fünf ätiologischen Biomarkern im Serum formuliert, die mit einer Störung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​in Verbindung stehen, die zu hämorrhagischen Ereignissen führen könnte. Unter Nutzung der Expertise des Forschungsteams in Ccm-Pathologie und Serum-Biomarkern wird die zentrale Hypothese getestet, um das Studienziel zu erreichen, indem die folgenden drei revolutionären Ziele in zwei Phasen verfolgt werden, beginnend mit Phase 1 mit den ersten beiden Biomarker-Entdeckungszielen (1 , 2):

1. Validieren Sie Blutprognose-/Überwachungs-Biomarker mit der optimierten Erkennungsplattform für die Prävention von hämorrhagischen Schlaganfällen. Die Arbeitshypothese ist, dass das Expressionsniveau bestimmter Blutmoleküle mit dem Fortschreiten einer gestörten BHS korreliert. Zu diesem Zweck werden in CCMs-Mäusen identifizierte Serum-Biomarker in den Blutproben von CCM-Patienten validiert, um ihre Machbarkeit und Zuverlässigkeit zu bewerten. Die Korrelationsfunktionen zwischen den Serum-/Plasmaspiegeln von Biomarkern und dem Fortschreiten einer gestörten BHS, die in Ccms-Mäusen identifiziert wurde, werden unter Verwendung des „Goldstandards“, der Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA)-Plattform bei CCM-Patienten für 1a) getestet. Klinische Vorbereitung für große Kohorten-CCM-Analyse; 1b). Validierung von Serumprogesteron (PRG) als Biomarker und 1c). Validierung von 4 ätiologischen Serumpeptid-Biomarkern mit der optimierten ELISA-Plattform bei CCM-Patienten.
2. Optimierung der Sensitivität, Spezifität, des dynamischen Bereichs und der Zuverlässigkeit von Biomarkern mithilfe der hochmodernen Multiplex-Plattform zur Vorhersage des Risikos eines hämorrhagischen Schlaganfalls. Die Arbeitshypothese lautet, dass die Messparameter von Blut-Biomarkern wie Sensitivität, Spezifität, dynamischer Arbeitsbereich und Inter-/Intra-Variabilität mit einem größeren Stichprobenumfang, verbesserten klinischen Definitionen und besseren Nachweisplattformen drastisch verbessert werden können. Hochleistungs-ELISAs werden kontinuierlich zur Validierung ätiologischer Biomarker eingesetzt. Um die höchste Sensitivität und Spezifität zu gewährleisten, ist eine robuste automatische Multiplex-Plattform für die wiederholte Analyse großer Kohorten unerlässlich, um Biomarker für hämorrhagische Schlaganfälle zu validieren. Eine lineare oder logistische Regressionsanalyse wird durchgeführt, um die Korrelation zwischen validierten Biomarkern und denen klinischer Kriterien aufzuzeigen. In diesem Sinne wird der Wille 2a). Verbesserung der Sensitivität und Spezifität von Kandidaten für Blut-Biomarker durch Korrelationsgleichungen, die mit erhöhten CCM-Blutprobengrößen und aktualisierten klinischen Informationen optimiert wurden; 2b). Definieren Sie neue Biomarker unter Verwendung von Hochdurchsatz-Omic-Ansätzen und 2c). Verbessern Sie die Empfindlichkeit und erweitern Sie den dynamischen Arbeitsbereich von Blut-Biomarkern mit einer Multiplex-Bead-Array-Assay-Plattform (MBAA) und optimierten Protokollen.

Phase-2-Ziel: 3) Verbesserung des klinischen Nutzens validierter prognostischer/überwachender Biomarker mit optimierten Algorithmen in größeren Kohorten in Vorbereitung auf klinische Studien am Menschen. Die Arbeitshypothese ist, dass die klinische Sensitivität und Spezifität von Blut-Biomarkern durch einen blinden Test-Retest-Ansatz in größeren unabhängigen menschlichen Kohorten weiter verbessert werden kann. Dieses Ziel wird einen ausreichenden Beweis dafür liefern, dass der klinische Nutzen von Blut-Biomarkern verbessert und zur Vorhersage des Risikos eines hämorrhagischen Schlaganfalls genutzt werden kann, wodurch die Grundlage für zukünftige klinische Studien und mögliche zukünftige revolutionäre klinische Anwendungen gelegt wird. Das Forschungsteam wird mit 3a) fortfahren. Verbesserung des klinischen Nutzens durch Optimierung der Präzision von Prognose-/Überwachungsalgorithmen validierter Biomarker/Panels unter Verwendung größerer Kohorten; 3b). Weitere Verbesserung des klinischen Nutzens durch Bestätigung der Zuverlässigkeit validierter Biomarker/Panels in einer größeren Kohorte; und 3c). Bestätigen Sie, dass validierte prognostische/überwachende Biomarker/Panels für zukünftige klinische Studien bereit sind.