CCM Blood Biomarker Validation Study

Az agyüreges malformációk (CCM), az egyik leggyakoribb vaszkuláris malformáció, abnormálisan kitágult intracranialis kapillárisok jellemzik, amelyek fokozott hajlamot okoznak a hemorrhagiás stroke-ra. Mint egy autoszomális domináns rendellenesség, amely hiányos penetranciával jár, a CCM-ek génmutáció-hordozóinak többsége nagyrészt tünetmentes, de amikor a tünetek jelentkeznek, a betegség jellemzően eléri a fokális vérzés stádiumát, visszafordíthatatlan agykárosodással. Jelenleg a CCM-elváltozások invazív idegsebészeti eltávolítása az egyetlen kezelési lehetőség, annak ellenére, hogy a műtét után a tünetek kiújulnak. Ezért nagy szükség van prognosztikai/monitoring biomarkerekre, mint kockázati előrejelzőkre a stroke megelőzésében. A cél egy olyan vérprognosztikai biomarker-készlet kifejlesztése, amely a stroke megelőzésének kockázati előrejelzője. A projekt célja a Ccm állatmodellekben azonosított új szérum biomarkerek validálása emberi vérben, amelyek előre jelezhetik a vérzéses események kockázatát. A központi hipotézis az, hogy bizonyos szérum biomarkerek kvantitatív kimutatása felhasználható a vérzéses események időzítésének előrejelzésére. A hipotézist öt szérum etiológiai biomarker közelmúltbeli megállapításai alapján fogalmazták meg, amelyek a vér-agy gát (BBB) ​​megzavarásához vezethetnek, ami vérzéses eseményekhez vezethet. Kihasználva a kutatócsoport Ccm patológia és szérum biomarkerek terén szerzett szakértelmét, a központi hipotézist teszteljük a vizsgálati cél elérése érdekében az alábbi három forradalmi cél megvalósításával két fázisban, az 1. fázistól kezdve az első két biomarker felfedezési céllal (1 , 2):

1. Érvényesítse a vér prognosztikai/monitoring biomarkereit a hemorrhagiás stroke megelőzésére szolgáló optimalizált észlelési platformmal. A munkahipotézis az, hogy bizonyos vérmolekulák expressziós szintjei korrelálnak a megszakadt BBB progressziójával. E célból a Ccms egerekben azonosított szérum biomarkereket validálni fogják a CCM-betegek vérmintáiban, hogy értékeljék megvalósíthatóságukat és megbízhatóságukat. A biomarkerek szérum/plazma szintje és a Ccms egerekben azonosított megszakadt BBB progressziója közötti korrelációs függvényeket az "arany standard", enzim-linked immunosorbent assay (ELISA) platform segítségével teszteljük CCM-betegeken az 1a. Klinikai előkészítés nagy kohorsz CCM-elemzéshez; 1b). A szérum progeszteron (PRG) validálása biomarkerként, és 1c). 4 etiológiás szérumpeptid biomarker validálása az optimalizált ELISA platformmal CCM-es betegekben.
2. A biomarkerek érzékenységének, specifitásának, dinamikus tartományának és megbízhatóságának optimalizálása az élvonalbeli multiplex platform segítségével a hemorrhagiás stroke kockázatának előrejelzésére. A munkahipotézis az, hogy a vér biomarkereinek mérési paraméterei, mint például az érzékenység, a specificitás, a dinamikus munkatartomány és az inter/intra variabilitás, drasztikusan javíthatók nagyobb mintamérettel, jobb klinikai definíciókkal és jobb kimutatási platformokkal. A nagy teljesítményű ELISA-vizsgálatokat folyamatosan használják majd az etiológiai biomarkerek validálására. A legmagasabb érzékenység és specifitás biztosítása érdekében egy robusztus automatikus multiplex platform a nagy kohorszok ismétlődő elemzéséhez elengedhetetlen a hemorrhagiás stroke biomarkereinek validálásához. Lineáris vagy logisztikus regressziós elemzést kell végezni a validált biomarkerek és a klinikai kritériumok közötti korreláció feltérképezésére. Ebben a célban az akarat 2a). A jelölt vérbiomarkerek érzékenységének és specifitásának javítása a korrelációs egyenletek révén a megnövekedett CCM vérminták méretével és a frissített klinikai információkkal lett optimalizálva; 2b). Határozzon meg új biomarkereket nagy áteresztőképességű ómikus megközelítésekkel, és 2c). Növelje a vér biomarkereinek érzékenységét és növelje a dinamikus munkatartományt a multiplex bead array assay (MBAA) platform és az optimalizált protokollok segítségével.

2. fázis Cél: 3) A validált prognosztikai/monitoring biomarkerek klinikai használhatóságának javítása optimalizált algoritmusokkal nagyobb kohorszokban a humán klinikai vizsgálatokra való felkészülés során. A munkahipotézis az, hogy a vér biomarkereinek klinikai érzékenysége és specificitása tovább javítható vakteszt-újrateszt megközelítéssel nagyobb független humán kohorszokban. Ez a cél kellően bizonyítja, hogy a vér biomarkereinek klinikai használhatósága javítható és felhasználható a vérzéses stroke kockázatának előrejelzésére, megalapozva a jövőbeni klinikai vizsgálatokat és a jövőbeni forradalmi klinikai alkalmazásokat. A kutatócsoport továbbra is a 3a). A klinikai hasznosság javítása a validált biomarker(ek)/panel(ek) prognosztikai/monitoring algoritmusainak pontosságának optimalizálásával nagyobb kohorszok felhasználásával; 3b). A klinikai hasznosság további javítása a validált biomarker(ek)/panel(ek) megbízhatóságának megerősítésével egy nagyobb kohorszban; és 3c). Győződjön meg arról, hogy a validált prognosztikai/monitoring biomarker(ek)/panel(ek) készen állnak a jövőbeli klinikai vizsgálatokra.