CCM 혈액 바이오마커 검증 연구

가장 흔한 혈관 기형 중 하나인 뇌 해면 기형(CCM)은 비정상적으로 확장된 두개내 모세혈관을 특징으로 하여 출혈성 뇌졸중에 대한 감수성을 증가시킵니다. 불완전한 침투를 가진 상염색체 우성 장애로서 대부분의 CCMs 유전자 돌연변이 보인자는 대부분 무증상이지만 증상이 발생하면 질병은 일반적으로 돌이킬 수 없는 뇌 손상을 동반한 국소 출혈 단계에 도달합니다. 현재 CCM 병변의 침습적 신경외과적 제거가 수술 후 증상의 재발에도 불구하고 유일한 치료 옵션입니다. 따라서 뇌졸중 예방을 위한 위험 예측 인자로서 예후/모니터링 바이오마커가 절실히 필요합니다. 목표는 뇌졸중 예방을 위한 위험 예측인자로서 일련의 혈액 예후 바이오마커를 개발하는 것입니다. 이 프로젝트의 목적은 출혈 사건의 위험을 예측할 수 있는 인간 혈액의 CCM 동물 모델에서 확인된 새로운 혈청 바이오마커를 검증하는 것입니다. 중심 가설은 특정 혈청 바이오마커의 정량적 검출을 활용하여 출혈 사건의 시기를 예측할 수 있다는 것입니다. 이 가설은 출혈 사건으로 이어질 수 있는 BBB(Blood-Brain Barrier)의 파괴와 관련된 5가지 혈청 병인학적 바이오마커의 최근 발견을 기반으로 공식화되었습니다. CCM 병리학 및 혈청 바이오마커에 대한 연구팀의 전문성을 활용하여, 처음 두 개의 바이오마커 발견 목표(1 , 2):

1. 출혈성 뇌졸중 예방을 위한 최적화된 검출 플랫폼으로 혈액 예후/모니터링 바이오마커를 검증합니다. 작업 가설은 특정 혈액 분자의 발현 수준이 중단된 BBB의 진행과 상관관계가 있다는 것입니다. 이 목표에서 CCMs 마우스에서 확인된 혈청 바이오마커는 CCM 환자의 혈액 샘플에서 유효성과 신뢰성을 평가하기 위해 검증됩니다. 바이오마커의 혈청/혈장 수준과 Ccms 마우스에서 확인된 파괴된 BBB의 진행 사이의 상관관계 기능은 1a)에 대한 CCM 환자에서 "황금 표준", 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA) 플랫폼을 사용하여 테스트할 것입니다. 대규모 코호트 CCM 분석을 위한 임상 준비; 1b). 혈청 프로게스테론(PRG)을 바이오마커로 확인 및 1c). CCM 환자에서 최적화된 ELISA 플랫폼으로 4가지 병인 혈청 펩타이드 바이오마커를 검증합니다.
2. 출혈성 뇌졸중의 위험을 예측하기 위해 최첨단 다중 플랫폼을 사용하여 바이오마커의 민감도, 특이성, 동적 범위 및 신뢰성을 최적화합니다. 작업 가설은 민감도, 특이성, 동적 작업 범위, 내부/내부 변동성과 같은 혈액 바이오마커의 측정 매개변수가 더 큰 샘플 크기, 개선된 임상 정의 및 더 나은 검출 플랫폼으로 크게 개선될 수 있다는 것입니다. 고성능 ELISA는 병인 바이오마커 검증에 지속적으로 활용될 것입니다. 최고의 민감도와 특이성을 보장하기 위해 대규모 코호트의 반복 분석을 위한 강력한 자동 다중 플랫폼은 출혈성 뇌졸중에 대한 바이오마커를 검증하는 데 필수적입니다. 검증된 바이오마커와 임상 기준 사이의 상관관계를 설명하기 위해 선형 또는 로지스틱 회귀 분석을 수행합니다. 이 목표에서 의지 2a). 증가된 CCM 혈액 샘플 크기 및 업데이트된 임상 정보로 최적화된 상관 방정식을 통해 후보 혈액 바이오마커의 민감도 및 특이성을 개선합니다. 2b). 높은 처리량 오믹 접근법 및 2c)를 사용하여 새로운 바이오마커를 정의합니다. 다중 비드 어레이 분석(MBAA) 플랫폼 및 최적화된 프로토콜을 통해 감도를 개선하고 혈액 바이오마커의 동적 작업 범위를 늘립니다.

2단계 목표: 3) 인간 임상 시험을 준비하기 위해 더 큰 코호트에서 최적화된 알고리즘을 통해 검증된 예후/모니터링 바이오마커의 임상적 유용성을 개선합니다. 작업 가설은 혈액 바이오마커의 임상적 민감도와 특이성이 더 큰 독립적인 인간 코호트에서 맹검 테스트-재테스트 접근법을 통해 추가로 개선될 수 있다는 것입니다. 이 목표는 혈액 바이오마커의 임상적 유용성이 개선되고 출혈성 뇌졸중의 위험을 예측하는 데 활용될 수 있다는 충분한 증거를 제공하여 향후 임상 시험 및 가능한 미래의 혁신적인 임상 적용을 위한 토대를 마련할 것입니다. 연구팀은 3a)로 계속됩니다. 더 큰 코호트를 사용하여 검증된 바이오마커(들)/패널(들)의 예후/모니터링 알고리즘의 정확도를 최적화하여 임상적 유용성을 개선합니다. 3b). 더 큰 코호트에서 검증된 바이오마커/패널의 신뢰성을 확인하여 임상적 유용성을 추가로 개선합니다. 및 3c). 검증된 예후/모니터링 바이오마커(들)/패널(들)이 향후 임상 시험 준비가 되었는지 확인합니다.