Étude de validation des biomarqueurs sanguins CCM

Les malformations caverneuses cérébrales (CCM), l'une des malformations vasculaires les plus courantes, sont caractérisées par des capillaires intracrâniens anormalement dilatés entraînant une susceptibilité accrue à l'AVC hémorragique. En tant que trouble autosomique dominant à pénétrance incomplète, la majorité des porteurs de mutations génétiques CCM sont largement asymptomatiques, mais lorsque des symptômes apparaissent, la maladie atteint généralement le stade d'une hémorragie focale avec des lésions cérébrales irréversibles. Actuellement, l'ablation neurochirurgicale invasive des lésions CCM est la seule option de traitement, malgré la récurrence des symptômes après la chirurgie. Par conséquent, il existe un grave besoin de biomarqueurs de pronostic/surveillance en tant que prédicteurs de risque pour la prévention des AVC. L'objectif est de développer un ensemble de biomarqueurs pronostiques sanguins en tant que prédicteurs de risque pour la prévention des AVC. L'objectif de ce projet est de valider de nouveaux biomarqueurs sériques identifiés dans des modèles animaux Ccm dans le sang humain qui pourraient prédire le risque d'événements hémorragiques. L'hypothèse centrale est que la détection quantitative de certains biomarqueurs sériques peut être utilisée pour prédire le moment des événements hémorragiques. L'hypothèse a été formulée sur la base des découvertes récentes de cinq biomarqueurs étiologiques sériques associés à la perturbation de la barrière hémato-encéphalique (BBB), ce qui pourrait entraîner des événements hémorragiques. Profitant de l'expertise de l'équipe de recherche en pathologie Ccm et en biomarqueurs sériques, l'hypothèse centrale sera testée pour atteindre l'objectif de l'étude en poursuivant les trois objectifs révolutionnaires suivants en deux phases, en commençant par la phase 1 avec les deux premiers objectifs de découverte de biomarqueurs (1 , 2):

1. Validez les biomarqueurs sanguins de pronostic/surveillance avec la plateforme de détection optimisée pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques. L'hypothèse de travail est que les niveaux d'expression de certaines molécules sanguines sont corrélés à la progression d'une BHE perturbée. Dans ce but, des biomarqueurs sériques identifiés chez des souris Ccms seront validés dans des échantillons sanguins de patients CCM afin d'évaluer leur faisabilité et leur fiabilité. Les fonctions de corrélation entre les niveaux sériques/plasmatiques de biomarqueurs et la progression d'une BHE perturbée identifiée chez des souris Ccms seront testées à l'aide de la plate-forme "gold standard", dosage immuno-enzymatique (ELISA) chez des patients CCM pour 1a). Préparation clinique pour une analyse CCM de grande cohorte ; 1b). Validation de la progestérone sérique (PRG) comme biomarqueur, et 1c). Validation de 4 biomarqueurs peptidiques sériques étiologiques avec la plateforme ELISA optimisée chez les patients CCM.
2. Optimiser la sensibilité, la spécificité, la plage dynamique et la fiabilité des biomarqueurs en utilisant la plateforme multiplex de pointe pour prédire les risques d'AVC hémorragique. L'hypothèse de travail est que les paramètres de mesure des biomarqueurs sanguins, tels que la sensibilité, la spécificité, la plage de travail dynamique et la variabilité inter/intra, peuvent être considérablement améliorés avec une taille d'échantillon plus grande, des définitions cliniques améliorées et de meilleures plates-formes de détection. Des ELISA performants seront utilisés en continu pour valider les biomarqueurs étiologiques. Pour garantir la sensibilité et la spécificité les plus élevées, une plate-forme multiplex automatique robuste pour l'analyse répétitive de grandes cohortes est essentielle pour valider les biomarqueurs des AVC hémorragiques. Une analyse de régression linéaire ou logistique sera effectuée pour délimiter la corrélation entre les biomarqueurs validés et ceux des critères cliniques. Dans ce but, la volonté 2a). Améliorer la sensibilité et la spécificité des biomarqueurs sanguins candidats grâce à des équations de corrélation optimisées avec une augmentation de la taille des échantillons de sang CCM et des informations cliniques mises à jour ; 2b). Définir de nouveaux biomarqueurs à l'aide d'approches omiques à haut débit, et 2c). Améliorez la sensibilité et augmentez la plage de travail dynamique des biomarqueurs sanguins grâce à une plateforme de dosage multiplex de billes (MBAA) et à des protocoles optimisés.

Objectif de la phase 2 : 3) Améliorer l'utilité clinique des biomarqueurs de pronostic/surveillance validés avec des algorithmes optimisés dans des cohortes plus importantes en préparation d'essais cliniques humains. L'hypothèse de travail est que la sensibilité clinique et la spécificité des biomarqueurs sanguins peuvent être encore améliorées grâce à une approche test-retest en aveugle dans de plus grandes cohortes humaines indépendantes. Cet objectif fournira des preuves suffisantes que l'utilité clinique des biomarqueurs sanguins peut être améliorée et utilisée pour prédire le risque d'AVC hémorragique, jetant ainsi les bases de futurs essais cliniques et d'éventuelles futures applications cliniques révolutionnaires. L'équipe de recherche continuera à 3a). Améliorer l'utilité clinique en optimisant la précision des algorithmes de pronostic/surveillance de biomarqueur(s)/panel(s) validé(s) à l'aide de cohortes plus importantes ; 3b). Améliorer davantage l'utilité clinique en confirmant la fiabilité des biomarqueurs/panels validés dans une cohorte plus importante ; et 3c). Confirmer que le(s) biomarqueur(s)/panel(s) de pronostic/surveillance validé(s) sont prêts pour les futurs essais cliniques.