CCM 血液生物标志物验证研究

脑海绵状血管畸形 (CCM) 是最常见的血管畸形之一，其特征是颅内毛细血管异常扩张，导致出血性中风的易感性增加。 作为一种不完全外显的常染色体显性遗传疾病，大多数CCMs基因突变携带者基本上没有症状，但当出现症状时，该病通常已达到局灶性出血阶段，脑损伤不可逆。 目前，尽管手术后症状复发，但侵入性神经外科手术切除 CCM 病灶是唯一的治疗选择。 因此，迫切需要预后/监测生物标志物作为中风预防的风险预测因子。 目标是开发一套血液预后生物标志物作为中风预防的风险预测因子。 该项目的目的是验证在 Ccm 动物模型中鉴定的人类血液中可以预测出血事件风险的新型血清生物标志物。 中心假设是某些血清生物标志物的定量检测可用于预测出血事件的时间。 该假设是根据最近与血脑屏障 (BBB) 破坏相关的五种血清病原生物标志物的发现制定的，这可能导致出血事件。 利用研究团队在 Ccm 病理学和血清生物标志物方面的专业知识，将通过在两个阶段追求以下三个革命性目标来检验中心假设以实现研究目标，从第 1 阶段开始，前两个生物标志物发现目标 (1 , 2):

1. 使用优化的出血性中风预防检测平台验证血液预后/监测生物标志物。 工作假设是某些血液分子的表达水平与破坏的 BBB 的进展相关。 为此，在 Ccms 小鼠中鉴定的血清生物标志物将在 CCM 患者的血液样本中进行验证，以评估其可行性和可靠性。 生物标志物的血清/血浆水平与在 Ccms 小鼠中发现的 BBB 破坏的进展之间的相关函数将使用“金标准”、酶联免疫吸附测定 (ELISA) 平台在 CCM 患者中进行测试 1a)。 大型队列 CCM 分析的临床准备； 1b). 验证血清黄体酮 (PRG) 作为生物标志物，以及 1c)。 使用优化的 ELISA 平台在 CCM 患者中验证 4 种病原学血清肽生物标志物。
2. 使用尖端的多重平台来优化生物标志物的灵敏度、特异性、动态范围和可靠性，以预测出血性中风的风险。 工作假设是血液生物标志物的测量参数，如灵敏度、特异性、动态工作范围和内部/内部可变性，可以通过更大的样本量、改进的临床定义和更好的检测平台得到显着改善。 高性能 ELISA 将持续用于验证病原学生物标志物。 为确保最高的灵敏度和特异性，用于大型队列重复分析的强大自动多重平台对于验证出血性中风的生物标志物至关重要。 将进行线性或逻辑回归分析以描绘经验证的生物标志物与临床标准的生物标志物之间的相关性。 为此，意志 2a)。 通过增加 CCM 血液样本量和更新临床信息优化相关方程，提高候选血液生物标志物的灵敏度和特异性； 2b). 使用高通量组学方法定义新的生物标志物，以及 2c)。 通过多重微珠阵列分析 (MBAA) 平台和优化方案提高灵敏度并增加血液生物标志物的动态工作范围。

Phase-2 目标：3) 在更大的队列中使用优化的算法提高经过验证的预后/监测生物标志物的临床效用，为人类临床试验做准备。 工作假设是血液生物标志物的临床敏感性和特异性可以通过在更大的独立人类队列中进行盲目重测来进一步提高。 这一目标将提供充分的证据，证明血液生物标志物的临床效用可以得到改善并用于预测出血性中风的风险，为未来的临床试验和未来可能的革命性临床应用奠定基础。 研究团队将继续 3a)。 通过使用更大的队列优化经过验证的生物标志物/小组的预后/监测算法的精度，提高临床效用； 3b). 通过在更大的队列中确认经过验证的生物标志物/小组的可靠性，进一步提高临床效用；和 3c). 确认经过验证的预后/监测生物标志物/面板已准备好用于未来的临床试验。