移植適格の大型肝細胞癌患者に対するレンバチニブと TACE のネオアジュバント併用療法
大型肝細胞癌の移植適格患者に対するレンビマと経カテーテル動脈化学塞栓術（TACE）のネオアジュバント併用療法
調査の概要
詳細な説明
HCC は、2000 年以来 230,000 件以上の HCC 症例と、来年には推定 42,000 件の新しい症例があり、世界のがんによる死亡の 3 番目に多い原因です。 この試験の目的は、レンバチニブ（レンバチニブ（レンビマ®、エーザイ Inc.、ニュージャージー州ウッドクリフレイク））と経カテーテル動脈化学塞栓術（TACE）の併用療法が、大きな HCC（5 cm 超）患者の外植病理学によって証明される腫瘍壊死を促進するかどうかを調べることです。 ）。 TACE は腫瘍への血液供給を遮断し、腫瘍壊死を誘発しますが、これは低酸素症とその後の血管新生を引き起こします。
2015 年、HCC は肝移植レシピエントの主要な診断でした (27.2%)。 HCC と診断された患者の移植は、主に腫瘍の大きさに基づいています。これは、移植後の転帰と相関すると考えられているためです。 ただし、新たな証拠は、腫瘍の安定性または局所領域療法 (LRT) への応答が、良好な生物学および移植後の転帰の改善の代理マーカーとなり得ることを示しています。 腫瘍の安定性を促進する (6 か月以内に腫瘍の進行がないと定義される) TACE または高周波焼灼術を含む LRT は、肝移植への橋渡し療法として機能します。 切除に反応する腫瘍では、LRT は肝移植の成功をさらに促進し、移植後の HCC 再発のリスクを低減します。
肝移植は、移植なしの 18.4% と比較して、4 年での全生存率 (OS) および無再発生存率 (RFS) がそれぞれ 85% および 92% に改善され、HCC 患者に究極の治癒の選択肢を提供します。 疾患の進行を制限し、移植待機リストに載っている間に腫瘍の安定性を促進するために、切除不能な HCC 患者は通常、ネオアジュバント治療を受けます。 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) のガイドラインでは、HCC の管理にネオアジュバント療法の使用が推奨されていますが、LRT やその他の治療薬の種類に関する明確なガイドラインはありません。 LRT は 2 年 OS を効果的に 20 ～ 60% 改善し、TACE は患者の 65.2% で完全奏効を達成できます。 LRT は、待機リストに載っている間に腫瘍の増殖を防ぎ、大きな腫瘍を標準のミラノ基準 (腫瘍サイズを 5cm 以下に縮小) まで下げるために利用されます。 United Network of Organ Sharing (UNOS) 基準に基づいて、ミラノへの腫瘍のダウンステージングにより、移植を待っている間、患者に末期肝疾患の人工モデル (MELD) ポイントを追加して、待ち時間を短縮することができます。 このような追加のポイントにより、HCC患者はMELDスコアを移植に向かわせる肝不全の徴候を示さないため、タイムリーな移植が可能になります。
大きな腫瘍 (> 5 cm) は、通常、複数の TACE 手順を必要とし、応答が失敗すると、移植待機リストからドロップアウト/削除されます。 TACE の部分的な成功にもかかわらず、TACE 後の不完全な腫瘍壊死は、移植を待っている間の病気の進行と脱落のリスクを高めます。 したがって、優れた腫瘍壊死をもたらす強力なネオアジュバント療法は、疾患の進行を阻止し、移植待機リストからのドロップアウトを減らすために必要です。 さらに、優れた腫瘍壊死の達成は、移植後のOSおよびRFSの改善を伴う可能性があります。
レンバチニブは、血管内皮増殖因子 (VEGF) 受容体 VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)、および VEGFR3 (FLT4) のキナーゼ活性の阻害剤です。 レンバチニブは、線維芽細胞増殖因子 (FGF) 受容体 FGFR1、2、3、および 4 を含む、正常な細胞機能に加えて、病原性血管新生、腫瘍増殖、および癌の進行に関与している他のキナーゼを阻害します。血小板由来成長因子受容体アルファ (PDGFRα)、KIT、および RET。 レンバチニブは、活性化された FGFR シグナル伝達に依存する肝細胞癌細胞株においても抗増殖活性を示し、同時に FGF 受容体基質 2α (FRS2α) リン酸化を阻害しました。
多標的チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) は、腫瘍血管新生を制限し、TACE 失敗後の HCC 患者のレスキュー療法としてうまく利用されています。 TACE は腫瘍への血液供給を遮断し、腫瘍壊死を誘発しますが、これは低酸素症とその後の血管新生を引き起こします。 したがって、TKI/VEGF 阻害剤の抗血管新生メカニズムは、TACE のメカニズムを補完して優れた腫瘍壊死をもたらす可能性があります。 レンバチニブ（レンビマ）の研究により、その作用機序が VEGF 駆動型だけでなく、線維芽細胞増殖因子（FGF）駆動型の増殖と血管新生の阻害剤としても示され、多様な HCC モデルで抗腫瘍活性がもたらされます。 切除不能な HCC 患者を対象とした臨床試験では、REFLECT 試験により、ソラフェニブと比較して、レンバチニブによる OS の非劣性と、進行までの時間、全奏効率、および無増悪生存期間の有意な改善が実証されました。 全体として、これらの知見は、レンバチニブが潜在的に強力で成功する治療薬であり、TACE と相乗作用して次のことを行う可能性があることを示唆しています。肝移植後の患者の OS と RFS を改善します。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Houston Methodist Research Institute
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -組織学的または細胞学的にミラノ基準を超えるHCCが確認された成人（18歳以上）
- 治療経験がなく、TACE 手順の対象となる必要があります
- -肝移植の待機リストに載っている必要があり、他の固形臓器移植を必要としない
- -Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが0または1
- B型肝炎ウイルス（HBV）感染症（HBV表面抗原および/または抗B型肝炎コア抗体（HBcAbs）が陽性で、HBV DNAが検出可能（≥10 IU/mLまたは地元の検査機関による検出限界を超える）を特徴とする患者）は、十分なウイルス抑制を確保するために、少なくとも施設内の慣行ごとに研究登録後に抗ウイルス療法を受けます（HBV DNA ≤2000 IU / mL）。 患者は、研究治療の最後の投与後6か月間管理されなければなりません。 抗ウイルス療法はレンバチニブと同時に行われます。
- C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染症 (検出可能な HCV RNA または抗 HCV 抗体の存在を特徴とする) の患者は、地域の施設内の慣行に従って、研究治療の最終投与後 6 か月間管理する必要があります。 抗ウイルス療法はレンバチニブと同時に行われます。
- -生殖能力のある女性の場合：スクリーニングの少なくとも1か月前に非常に効果的な避妊薬を使用し、研究参加中にそのような方法を使用することに同意する
- 生殖能力のある男性の場合：コンドームまたはその他の方法を使用して、パートナーとの効果的な避妊を確保しながら、積極的な治療を受けてから 1 週間後まで
以下に定義する適切な臓器および骨髄機能：
- ヘモグロビン≧9g/dL
- 血小板数≧50,000/μL
- 総ビリルビン≦3.0
- アルブミン≧2g/dL
- 国際正規化比率 ≤2
- 心臓駆出率≧45%
- 経口投与された薬を飲み込むことができる
- -インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名し、研究プロトコルを遵守できる、調査官の判断
除外基準:
- -Milan基準内の混合肝細胞胆管癌またはHCC
- 以前にHCCに対して化学療法または免疫療法を受けた
- Child Pugh 評価スコアが B8 以上
- 降圧薬の最適化されたレジメンにもかかわらず、制御されていない血圧（BP;収縮期血圧> 140 mmHgまたは拡張期血圧> 90 mmHg）
- 改善されていない電解質異常
- -重大な心血管障害：ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIを超えるうっ血性心不全の病歴、不安定狭心症、治験薬の初回投与から6か月以内の心筋梗塞または脳卒中、またはスクリーニングでの治療を必要とする不整脈
- -出血または血栓性疾患または重度の出血のリスクがある被験者。 主要血管の腫瘍浸潤/浸潤の程度 (例: レンバチニブ治療後の腫瘍の縮小/壊死に伴う重度の出血の潜在的なリスクがあるため、頸動脈) を考慮する必要があります。
- -尿ディップスティックテストで> 1+のタンパク尿を有する参加者 定量的評価のための24時間の尿採取が尿タンパクが<1 g / 24時間であることを示さない限り
- -TACE手順を妨げる門脈血栓症の証拠
以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：
- -生化学的再発のない以前の前立腺切除術から決定されたT2cN0M0以下の病理学的病期の前立腺癌であり、研究者の意見では、積極的な介入を必要としないと見なされている、または前立腺癌の偶発的な組織学的所見を有する患者-研究の前に治療を受け、手術以外の前立腺癌の特定の治療を必要とせず、研究者によると再発のリスクが低いと考えられている人
- -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
- -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
- 結核またはヒト免疫不全ウイルスを含む活動性感染症
- -レンバチニブまたはいずれかの賦形剤に対する既知の不耐性
- 授乳中または妊娠中の女性
- -研究の積極的な治療段階で非常に効果的な避妊法を使用することに同意しない出産の可能性のある女性 研究治療の最後の投与後30日間
- -研究の積極的な治療段階の間、および研究治療の最後の投与後30日間、非常に効果的な避妊薬を使用することに同意しない男性
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：肝移植前のレンバチニブと TACE の併用
ミラノ基準を超える肝細胞癌 (HCC) 患者における肝移植前の TACE と組み合わせた 6 か月間のネオアジュバントレンバチニブのレジメン。
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参加者は、レンバチニブ (LENVIMA®、エーザイ Inc.、ニュージャージー州ウッドクリフレイク) の 28 日間サイクルを約 6 回受けます。 レンバチニブは、体重が 60 kg 以上の患者には 12 mg を 1 日 1 回経口投与し、体重が レンバチニブの投与は、最初の標準治療 TACE 手順の少なくとも 2 週間前に行われ、治験薬治療は 6 か月間継続されます。 レンバチニブは、各 TACE の前 7 日間と後 7 日間保持されます。 参加者は、反応と移植時間に応じて、プロトコルごとに最大 3 つの TACE 手順を受けることができます。
他の名前：
従来の標準治療：肝細胞がんに対する経カテーテル動脈化学塞栓術（TACE）治療。
化学療法薬でコーティングされた粒子は、カテーテルを介して腫瘍に血液を供給する動脈に挿入され、そこで薬剤が腫瘍への血液供給を遮断します。
他の名前：
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他の：マッチしたヒストリカルコントロール患者
歴史的対照は、年齢、肝疾患の病因（ウイルス性対非ウイルス性）、リストされている腫瘍サイズ、および移植を受ける介入群の症例に対するTACE手順の数で一致する肝移植レシピエントです。
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従来の標準治療：肝細胞がんに対する経カテーテル動脈化学塞栓術（TACE）治療。
化学療法薬でコーティングされた粒子は、カテーテルを介して腫瘍に血液を供給する動脈に挿入され、そこで薬剤が腫瘍への血液供給を遮断します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腫瘍壊死率
時間枠：移植手術時
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移植時に外植された肝臓の病理学を介して測定された腫瘍壊死率
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移植手術時
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象の発生
時間枠：レンバチニブの初回投与時。初回投与から1、2、3、4、5、6、7、8ヶ月後
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有害事象共通用語基準（CTCAE）v.5に基づくグレード3以上の有害事象の割合
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レンバチニブの初回投与時。初回投与から1、2、3、4、5、6、7、8ヶ月後
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レンバチブの奏効率
時間枠：入学後3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月
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修正された固形腫瘍における応答評価基準（mRECIST）基準を使用して放射線画像（ベースラインスキャンと比較して）を評価することによる、TACE後のレンバチニブの応答率（RR）
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入学後3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月
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腫瘍の病期分類
時間枠：入学後3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月
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腹部および骨盤のベースライン CT/MRI 画像と比較した、CT/MRI 画像に基づいた標準 Milan 基準 (腫瘍 < 5cm) にダウンステージされた腫瘍の割合。
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入学後3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月
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血清バイオマーカー
時間枠：適格性審査時。レンバチニブの初回投与前14日以内;レンバチニブの初回投与時。初回投与から1、2、3、4、5、6、7、8ヶ月後
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血清中のVEGF、VEGF受容体-2、アンチオポエチン-2、FGF19、およびFGF23の濃度。
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適格性審査時。レンバチニブの初回投与前14日以内;レンバチニブの初回投与時。初回投与から1、2、3、4、5、6、7、8ヶ月後
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微小血管密度
時間枠：移植手術時
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CD31免疫組織化学によって証明された外植された腫瘍組織の微小血管密度。
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移植手術時
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外植バイオマーカー
時間枠：移植手術時
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外植組織上のVEGF、VEGF受容体-2、アンチオポエチン-2、FGF19、およびFGF23の濃度。
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移植手術時
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Maen Abdelrahim, MD、The Methodist Hospital Research Institute
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Lencioni R, Llovet JM. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis. 2010 Feb;30(1):52-60. doi: 10.1055/s-0030-1247132. Epub 2010 Feb 19.
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
- Hsiao P, Hsieh KC, Chen YS, Hsu CC, Lo GH, Li YC, Hsieh PM, Lin HY, Wu TC, Yeh JH, Lin CW. Sorafenib with concurrent multiple-line therapies improves overall survival in advanced stage hepatocellular carcinoma. Medicine (Baltimore). 2019 Jun;98(25):e16074. doi: 10.1097/MD.0000000000016074.
- Wu FX, Chen J, Bai T, Zhu SL, Yang TB, Qi LN, Zou L, Li ZH, Ye JZ, Li LQ. The safety and efficacy of transarterial chemoembolization combined with sorafenib and sorafenib mono-therapy in patients with BCLC stage B/C hepatocellular carcinoma. BMC Cancer. 2017 Sep 12;17(1):645. doi: 10.1186/s12885-017-3545-5.
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- Lee S, Kang JH, Kim DY, Ahn SH, Park JY, Kim BK, Kim SU, Han KH. Prognostic factors of sorafenib therapy in hepatocellular carcinoma patients with failure of transarterial chemoembolization. Hepatol Int. 2017 May;11(3):292-299. doi: 10.1007/s12072-017-9792-3. Epub 2017 Mar 21.
- Matsuki M, Hoshi T, Yamamoto Y, Ikemori-Kawada M, Minoshima Y, Funahashi Y, Matsui J. Lenvatinib inhibits angiogenesis and tumor fibroblast growth factor signaling pathways in human hepatocellular carcinoma models. Cancer Med. 2018 Jun;7(6):2641-2653. doi: 10.1002/cam4.1517. Epub 2018 May 7.
- Victor DW 3rd, Monsour HP Jr, Boktour M, Lunsford K, Balogh J, Graviss EA, Nguyen DT, McFadden R, Divatia MK, Heyne K, Ankoma-Sey V, Egwim C, Galati J, Duchini A, Saharia A, Mobley C, Gaber AO, Ghobrial RM. Outcomes of Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma Beyond the University of California San Francisco Criteria: A Single-center Experience. Transplantation. 2020 Jan;104(1):113-121. doi: 10.1097/TP.0000000000002835.
- Highlights of prescribing information: Lenvima. In:2020.
- Oligane HC, Xing M, Kim HS. Effect of Bridging Local-Regional Therapy on Recurrence of Hepatocellular Carcinoma and Survival after Orthotopic Liver Transplantation. Radiology. 2017 Mar;282(3):869-879. doi: 10.1148/radiol.2016160288. Epub 2016 Sep 27.
- Kudo M. Proposal of Primary Endpoints for TACE Combination Trials with Systemic Therapy: Lessons Learned from 5 Negative Trials and the Positive TACTICS Trial. Liver Cancer. 2018 Sep;7(3):225-234. doi: 10.1159/000492535. Epub 2018 Aug 23. No abstract available.
- Hastie T, Tibshirani R, Wainwright M. Statistical Learning with Sparsity: The Lasso and Generalizations. Boca Raton, FL: CRC Press; 2015.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予期された)
研究の完了 (予期された)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- PRO00028690
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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