이식 적격 대형 간세포 암종 환자를 위한 렌바티닙과 TACE의 선행 병용 요법
이식 적격 대형 간세포 암종 환자를 위한 Lenvima 플러스 경피적 동맥 화학색전술(TACE)의 신보강 병용 요법
연구 개요
상세 설명
HCC는 2000년 이후 230,000건 이상의 HCC 사례와 내년에 약 42,000건의 새로운 사례로 전 세계적으로 암 사망의 세 번째 주요 원인입니다. 이 시험의 목적은 렌바티닙(LENVIMA®, Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ)과 경피적 동맥 화학색전술(TACE)의 병용 요법이 큰 HCC(>5 cm ). TACE는 종양으로의 혈액 공급을 차단하고 종양 괴사를 유발하지만 이것은 저산소증과 그에 따른 혈관 신생을 유발합니다.
2015년에 간세포암종은 간이식 수혜자(27.2%) 사이에서 주요 진단이었습니다. HCC로 진단된 환자의 이식은 주로 종양 크기에 기반하는데, 이는 이식 후 결과와 관련이 있는 것으로 생각되기 때문입니다. 그러나 새로운 증거는 종양 안정성 또는 국소 치료(LRT)에 대한 반응이 이식 후 유리한 생물학 및 개선된 결과의 대리 마커가 될 수 있음을 보여줍니다. 종양 안정성(6개월 내에 종양 진행이 없는 것으로 정의됨)을 촉진하는 TACE 또는 고주파 절제를 포함한 LRT는 간 이식에 대한 가교 요법 역할을 합니다. 절제에 반응하는 종양에서 LRT는 간 이식의 성공을 더욱 높이고 이식 후 HCC 재발 위험을 줄입니다.
간 이식은 4년에 전체 생존(OS) 및 무재발 생존(RFS)이 각각 85% 및 92% 향상되어 간세포암종 환자에게 궁극적인 치료 옵션을 제공합니다. 이식 대기자 명단에 있는 동안 질병 진행을 제한하고 종양 안정성을 촉진하기 위해 절제 불가능한 HCC 환자는 일반적으로 선행 치료를 받습니다. NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인은 간세포암종 관리를 위한 신보강 요법의 사용을 권장하지만, LRT 또는 기타 치료제의 유형에 관한 명확한 가이드라인은 제공되지 않습니다. LRT는 20-60% 사이에서 2년 OS를 효과적으로 개선하고 TACE는 환자의 65.2%에서 완전 반응을 달성할 수 있습니다. LRT는 대기자 명단에 있는 동안 종양 성장을 방지하고 큰 종양을 표준 밀라노 기준(종양 크기를 ≤ 5cm로 축소)으로 낮추는 데 사용됩니다. UNOS(United Network of Organ Sharing) 기준에 따라 종양을 밀라노로 하향 조정하면 대기 시간을 줄이기 위해 이식을 기다리는 동안 환자에게 말기 간 질환(MELD) 포인트에 대한 인공 모델을 추가할 수 있습니다. 이러한 추가 포인트는 간세포암종 환자가 MELD 점수를 이식으로 이끄는 간부전 증상을 나타내지 않기 때문에 시기 적절한 이식을 제공합니다.
큰 종양(>5cm)은 일반적으로 여러 TACE 절차가 필요하며 응답 실패로 인해 이식 대기자 명단에서 탈락/제거됩니다. TACE의 부분적인 성공에도 불구하고 TACE에 따른 불완전한 종양 괴사는 질병 진행 및 이식 대기 중 탈락의 위험을 증가시킵니다. 따라서 질병 진행을 막고 이식 대기자 명단에서 탈락하는 것을 줄이기 위해서는 우수한 종양 괴사를 일으키는 강력한 신 보조 요법이 필요합니다. 또한 우수한 종양 괴사를 달성하면 이식 후 OS 및 RFS가 개선될 수 있습니다.
렌바티닙은 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 VEGFR1(FLT1), VEGFR2(KDR) 및 VEGFR3(FLT4)의 키나아제 활성 억제제입니다. 렌바티닙은 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체 FGFR1, 2, 3 및 4를 포함하여 정상적인 세포 기능 외에도 병원성 혈관신생, 종양 성장 및 암 진행에 연루된 다른 키나아제를 억제합니다. 혈소판 유래 성장 인자 수용체 알파(PDGFRα), KIT 및 RET. 렌바티닙은 또한 FGF 수용체 기질 2α(FRS2α) 인산화의 동시 억제와 함께 활성화된 FGFR 신호 전달에 의존하는 간세포 암종 세포주에서 항증식 활성을 나타냈다.
다중 표적 티로신 키나아제 억제제(TKI)는 종양 혈관신생을 제한하고 실패한 TACE 후 HCC 환자의 구조 요법으로 성공적으로 활용되었습니다. TACE는 종양으로의 혈액 공급을 차단하고 종양 괴사를 유발하지만 이것은 저산소증과 그에 따른 혈관 신생을 유발합니다. 따라서 TKI/VEGF 억제제의 항혈관형성 기전은 우수한 종양 괴사를 제공하는 TACE의 기전을 보완할 수 있습니다. 렌바티닙(Lenvima)에 대한 연구는 VEGF 유도뿐만 아니라 섬유아세포 성장 인자(FGF) 유도 증식 및 혈관신생의 억제제로서의 작용 메커니즘을 입증하여 다양한 HCC 모델에서 항종양 활성을 나타냅니다. 절제 불가능한 간세포암종 환자를 대상으로 한 임상시험에서 REFLECT 연구는 렌바티닙이 소라페닙에 비해 OS에서 비열등성과 진행 시간, 전체 반응률 및 무진행 생존 기간에서 유의미한 개선을 입증했습니다. 전체적으로 이러한 결과는 렌바티닙이 잠재적으로 TACE와 시너지 효과를 발휘할 수 있는 강력하고 성공적인 치료제임을 시사합니다. 간 이식 후 환자의 OS 및 RFS를 개선합니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Houston Methodist Research Institute
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 밀란 기준을 넘어 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 HCC가 있는 성인(≥18세)
- 치료 경험이 없고 TACE 시술을 받을 자격이 있어야 합니다.
- 간 이식 대기자 명단에 있어야 하며 다른 고형 장기 이식이 필요하지 않아야 합니다.
- Eastern Cooperative Oncology Group 수행 상태 0 또는 1
- B형 간염 바이러스(HBV) 감염 환자(양성 HBV 표면 항원 및/또는 검출 가능한 HBV DNA(≥10 IU/mL 또는 지역 실험실당 검출 한계 이상)가 있는 항 B형 간염 코어 항체(HBcAbs)가 특징임)는 다음을 수행해야 합니다. 적절한 바이러스 억제(HBV DNA ≤2000 IU/mL)를 보장하기 위해 적어도 기관 실습에 따라 연구 등록 후 항바이러스 요법을 받습니다. 환자는 연구 치료제의 마지막 투여 후 6개월 동안 관리되어야 합니다. 항바이러스 요법은 렌바티닙과 병행할 것입니다.
- C형 간염 바이러스(HCV) 감염 환자(검출 가능한 HCV RNA 또는 항-HCV 항체의 존재를 특징으로 함)는 지역 기관 관행에 따라 연구 치료의 마지막 투여 후 6개월 동안 관리되어야 합니다. 항바이러스 요법은 렌바티닙과 병행할 것입니다.
- 가임 여성의 경우: 스크리닝 전 최소 1개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하고 연구 참여 기간 동안 그러한 방법을 사용하기로 동의
- 가임기 남성의 경우: 적극적인 치료를 받는 동안 파트너와 효과적인 피임을 보장하기 위해 콘돔 또는 기타 방법을 사용하여 치료 후 최대 1주일까지
아래에 정의된 바와 같이 적절한 장기 및 골수 기능:
- 헤모글로빈 ≥9g/dL
- 혈소판 수 ≥50,000/μL
- 총 빌리루빈 ≤3.0
- 알부민 ≥2g/dL
- 국제 정규화 비율 ≤2
- 심장박출률 ≥45%
- 경구 투여 약물을 삼킬 수 있음
- 연구자의 판단에 따라 정보에 입각한 동의서(ICF)에 서명하고 연구 프로토콜을 준수할 수 있음
제외 기준:
- 밀란 기준 내의 혼합 간세포-담관암종 또는 HCC
- 이전에 HCC에 대한 화학요법 또는 면역요법을 받은 경우
- Child Pugh 평가 점수는 B8 이상입니다.
- 항고혈압 약물의 최적 요법에도 불구하고 조절되지 않는 혈압(BP; 수축기 혈압>140mmHg 또는 이완기 혈압>90mmHg)
- 교정되지 않은 전해질 이상
- 유의한 심혈관 장애: 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 II보다 큰 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 연구 약물의 첫 투여 후 6개월 이내의 심근 경색 또는 뇌졸중, 또는 스크리닝 시 치료가 필요한 심장 부정맥의 병력
- 출혈 또는 혈전 장애 또는 중증 출혈 위험이 있는 피험자. 주요 혈관의 종양 침윤/침윤 정도(예: 경동맥) 렌바티닙 요법 후 종양 수축/괴사와 관련된 심각한 출혈의 잠재적 위험 때문에 고려해야 합니다.
- 정량적 평가를 위한 24시간 소변 수집이 소변 단백질이 < 1g/24시간임을 나타내지 않는 한 소변 딥스틱 검사에서 > 1+ 단백뇨를 갖는 참가자
- TACE 시술을 배제하는 문맥 혈전증의 증거
다음을 제외한 다른 원발성 악성 종양의 병력:
- 이전의 생화학적 재발 없이 전립선절제술로부터 결정된 T2cN0M0 이하의 병기의 전립선암 및 연구자의 견해로는 능동적 개입이 필요하지 않은 것으로 간주되는 환자 연구 전에 치료를 받았고 수술 이외의 전립선암에 대한 특정 요법이 필요하지 않으며 조사자에 따라 재발 위험이 낮은 것으로 간주되는 사람
- 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자
- 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 상피내 암종
- 결핵 또는 인간 면역 결핍 바이러스를 포함한 활동성 감염
- 렌바티닙 또는 부형제에 대한 알려진 불내성
- 모유 수유 또는 임신 중인 여성
- 연구의 활성 치료 단계 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 30일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의하지 않는 가임 여성
- 연구의 활성 치료 단계 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 30일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의하지 않는 남성
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NON_RANDOMIZED
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 간 이식 전 TACE와 렌바티닙 병용
밀란 기준(Milan Criteria)을 초과하는 간세포 암종(HCC) 환자에서 간 이식 전 TACE와 병용한 6개월 신보조적 렌바티닙 요법.
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참가자는 약 6회, 28일 주기의 렌바티닙(LENVIMA®, Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ)을 받게 됩니다. 렌바티닙은 체중이 60kg 이상인 환자에게는 1일 1회 12mg을 경구 투여하고, 체중이 60kg 이상인 환자에게는 1일 1회 8mg을 경구 투여한다. 렌바티닙의 투여는 첫 표준 치료 TACE 절차 최소 2주 전에 이루어지며 연구 약물 치료는 6개월 동안 계속됩니다. 렌바티닙은 각 TACE 전 7일과 후 7일 동안 진행됩니다. 참가자는 응답 및 이식 시간에 따라 프로토콜당 최대 3개의 TACE 시술을 받을 수 있습니다.
다른 이름들:
전통적인 치료 표준: 간세포 암종에 대한 TACE(Transcatheter Arterial Chemoembolization) 치료.
화학요법 약물로 코팅된 입자는 카테터를 통해 종양에 혈액을 공급하는 동맥으로 삽입되어 약물이 종양으로의 혈액 공급을 차단합니다.
다른 이름들:
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다른: 일치된 과거 대조군 환자
역사적 대조군은 나이, 간 질환의 병인(바이러스성 대 비바이러스성), 종양 크기 목록, 이식을 받은 개입 그룹의 사례에 대한 TACE 절차 수에 일치하는 간 이식 수용자가 될 것입니다.
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전통적인 치료 표준: 간세포 암종에 대한 TACE(Transcatheter Arterial Chemoembolization) 치료.
화학요법 약물로 코팅된 입자는 카테터를 통해 종양에 혈액을 공급하는 동맥으로 삽입되어 약물이 종양으로의 혈액 공급을 차단합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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백분율 종양 괴사
기간: 이식수술 당시
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이식 시 이식된 간의 병리학을 통해 측정된 종양 괴사 백분율
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이식수술 당시
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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이상반응 발생
기간: 렌바티닙의 첫 투여 시점; 첫 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개월
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CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) v.5 기준으로 3등급 이상인 이상 반응의 비율
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렌바티닙의 첫 투여 시점; 첫 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개월
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Lenvatiib에 대한 응답률
기간: 등록 후 3, 6, 9, 12개월
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MRECIST(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 기준을 사용하여 방사선 이미지(기준선 스캔 대비)를 평가하여 TACE 후 렌바티닙의 반응률(RR)
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등록 후 3, 6, 9, 12개월
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종양 병기
기간: 등록 후 3, 6, 9, 12개월
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복부 및 골반의 기준선 CT/MRI 영상과 비교하여 CT/MRI 영상을 기반으로 표준 밀란 기준(종양 < 5cm)으로 하향 조정된 종양의 비율.
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등록 후 3, 6, 9, 12개월
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혈청 바이오마커
기간: 적격 심사에서; 렌바티닙의 첫 용량을 투여하기 전 14일 이내; 렌바티닙의 첫 용량 투여 시점; 첫 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개월
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혈청 내 VEGF, VEGF 수용체-2, 안티오포이에틴-2, FGF19 및 FGF23의 농도.
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적격 심사에서; 렌바티닙의 첫 용량을 투여하기 전 14일 이내; 렌바티닙의 첫 용량 투여 시점; 첫 투여 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개월
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미세혈관 밀도
기간: 이식수술 당시
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CD31 면역조직화학에 의해 입증된 이식된 종양 조직의 미세혈관 밀도.
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이식수술 당시
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체외이식 바이오마커
기간: 이식수술 당시
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외식편 조직에 대한 VEGF, VEGF 수용체-2, 안티오포이에틴-2, FGF19 및 FGF23의 농도.
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이식수술 당시
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Maen Abdelrahim, MD, The Methodist Hospital Research Institute
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
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- Victor DW 3rd, Monsour HP Jr, Boktour M, Lunsford K, Balogh J, Graviss EA, Nguyen DT, McFadden R, Divatia MK, Heyne K, Ankoma-Sey V, Egwim C, Galati J, Duchini A, Saharia A, Mobley C, Gaber AO, Ghobrial RM. Outcomes of Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma Beyond the University of California San Francisco Criteria: A Single-center Experience. Transplantation. 2020 Jan;104(1):113-121. doi: 10.1097/TP.0000000000002835.
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- Hastie T, Tibshirani R, Wainwright M. Statistical Learning with Sparsity: The Lasso and Generalizations. Boca Raton, FL: CRC Press; 2015.
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