Неоадъювантная комбинированная терапия ленватинибом и ТАСЕ у пациентов с крупной гепатоцеллюлярной карциномой, подходящих для трансплантации

ГЦК является третьей ведущей причиной смерти от рака во всем мире: с 2000 г. было зарегистрировано более 230 000 случаев ГЦК и, по оценкам, 42 000 новых случаев в следующем году. Целью этого исследования является изучение того, будет ли комбинированная терапия ленватинибом (LENVIMA®, Eisai Inc., Вудклифф-Лейк, Нью-Джерси) в сочетании с транскатетерной артериальной химиоэмболизацией (ТАХЭ) способствовать некрозу опухоли, о чем свидетельствует патология эксплантата, у пациентов с крупным ГЦК (> 5 см). ). ТАСЕ блокирует кровоснабжение опухоли и вызывает некроз опухоли, но это вызывает гипоксию и последующий ангиогенез.

В 2015 г. ГЦК был ведущим диагнозом среди реципиентов трансплантата печени (27,2%). Трансплантация пациентов с диагнозом ГЦК в значительной степени зависит от размера опухоли, поскольку считается, что это коррелирует с исходами после трансплантации. Тем не менее, новые данные показывают, что стабильность опухоли или ответ на локорегионарную терапию (LRT) могут быть суррогатными маркерами благоприятной биологии и улучшения результатов после трансплантации. LRT, в том числе TACE или радиочастотная абляция, которые способствуют стабильности опухоли (определяемой как отсутствие прогрессирования опухоли в течение 6 месяцев), служат промежуточной терапией перед трансплантацией печени. В опухолях, которые реагируют на абляцию, LRT еще больше увеличивает успех трансплантации печени и снижает риск рецидива HCC после трансплантации.

Трансплантация печени обеспечивает окончательный вариант лечения для пациентов с ГЦК с улучшенной общей выживаемостью (ОВ) и безрецидивной выживаемостью (БРВ) 85% и 92% через 4 года соответственно по сравнению с 18,4% без трансплантации. Чтобы ограничить прогрессирование заболевания и повысить стабильность опухоли в листе ожидания на трансплантацию, пациенты с нерезектабельным ГЦР обычно проходят неоадъювантное лечение. Хотя рекомендации Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) рекомендуют использовать неоадъювантную терапию для лечения ГЦК, четких указаний относительно типа LRT или других терапевтических средств не дается. LRT эффективно улучшает 2-летнюю ОВ на 20-60%, а TACE позволяет добиться полного ответа у 65,2% пациентов. LRT используется для предотвращения роста опухоли, пока она находится в листе ожидания, и для снижения стадии крупных опухолей до стандартных миланских критериев (уменьшение размера опухоли до ≤ 5 см). Основываясь на критериях United Network of Organ Sharing (UNOS), понижение стадии опухолей до Милана позволяет добавлять искусственные точки модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) к пациентам в ожидании трансплантации, чтобы сократить время ожидания. Такие дополнительные баллы позволяют пациентам с ГЦК своевременно провести трансплантацию, так как у них нет проявлений печеночной недостаточности, которые подталкивают шкалу MELD к трансплантации.

При больших опухолях (>5 см) обычно требуется несколько процедур ТАХЭ, а отсутствие ответа приводит к выбыванию/исключению из списка ожидания на трансплантацию. Несмотря на частичный успех ТАХЭ, неполный некроз опухоли после ТАХЭ увеличивает риск прогрессирования заболевания и выбывания в ожидании трансплантации. Таким образом, необходима надежная неоадъювантная терапия, которая приводит к лучшему некрозу опухоли, чтобы предотвратить прогрессирование заболевания и уменьшить отсев из списка ожидания трансплантации. Кроме того, достижение превосходящего некроза опухоли может сопровождаться улучшением ОВ и БВР после трансплантации.

Ленватиниб является ингибитором киназной активности рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Ленватиниб ингибирует другие киназы, участвующие в патогенном ангиогенезе, росте опухоли и развитии рака, в дополнение к их нормальным клеточным функциям, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGF) FGFR1, 2, 3 и 4; рецептор тромбоцитарного фактора роста альфа (PDGFRα), KIT и RET. Ленватиниб также проявлял антипролиферативную активность в клеточных линиях гепатоцеллюлярной карциномы, зависящую от активированной передачи сигналов FGFR с одновременным ингибированием фосфорилирования субстрата рецептора FGF 2α (FRS2α).

Многоцелевые ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) ограничивают ангиогенез опухоли и успешно используются в качестве спасательной терапии у пациентов с ГЦК после неудачной ТАХЭ. ТАСЕ блокирует кровоснабжение опухоли и вызывает некроз опухоли, но это вызывает гипоксию и последующий ангиогенез. Таким образом, антиангиогенезные механизмы ингибиторов TKI/VEGF могут дополнять механизмы ТАСЕ, обеспечивая превосходный некроз опухоли. Исследования ленватиниба (Ленвима) демонстрируют его механизм действия в качестве ингибитора пролиферации и ангиогенеза, обусловленных не только VEGF, но и фактором роста фибробластов (FGF), что приводит к противоопухолевой активности на различных моделях ГЦК. В клинических исследованиях пациентов с нерезектабельной ГЦК исследование REFLECT продемонстрировало не меньшую эффективность по ОВ и значительное улучшение времени до прогрессирования, общей частоты ответа и выживаемости без прогрессирования при применении ленватиниба по сравнению с сорафенибом. В целом, эти данные свидетельствуют о том, что ленватиниб является потенциально мощным и успешным терапевтическим средством, которое может синергически сочетаться с ТАСЕ для: i) усиления некроза опухоли во время нахождения в листе ожидания, ii) снижения вероятности выбывания пациента из исследования в ожидании трансплантации и iii) улучшить OS и RFS пациентов после трансплантации печени.