Terapia Combinada Neoadjuvante de Lenvatinibe e TACE para Pacientes com Carcinoma Hepatocelular Grande Elegíveis para Transplante

O CHC é a terceira principal causa de morte por câncer em todo o mundo, com mais de 230.000 casos de CHC desde 2000 e uma estimativa de 42.000 novos casos no próximo ano. O objetivo deste estudo é examinar se a terapia combinada de lenvatinibe (LENVIMA®, Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ) mais quimioembolização arterial transcateter (TACE) promoverá necrose tumoral evidenciada por patologia de explante em pacientes com CHC grande (> 5 cm ). TACE bloqueia o suprimento de sangue para o tumor e induz necrose tumoral, mas isso causa hipóxia e subsequente angiogênese.

Em 2015, o CHC foi o principal diagnóstico entre os receptores de transplante de fígado (27,2%). O transplante de pacientes diagnosticados com CHC é amplamente baseado no tamanho do tumor, pois acredita-se que isso esteja correlacionado com os resultados pós-transplante. No entanto, evidências emergentes mostram que a estabilidade do tumor ou a resposta à terapia locorregional (LRT) podem ser marcadores substitutos de biologia favorável e melhores resultados após o transplante. A LRT, incluindo TACE ou ablação por radiofrequência, que promove a estabilidade do tumor (definida como ausência de progressão do tumor em 6 meses) serve como terapia ponte para o transplante de fígado. Em tumores que respondem à ablação, a LRT aumenta ainda mais o sucesso do transplante hepático e reduz o risco de recorrência do CHC após o transplante.

O transplante de fígado oferece a melhor opção curativa para pacientes com CHC com melhora da sobrevida global (OS) e sobrevida livre de recorrência (RFS) de 85% e 92% em 4 anos, respectivamente, em comparação com 18,4% sem transplante. Para limitar a progressão da doença e promover a estabilidade do tumor na lista de espera para transplante, os pacientes com CHC irressecável geralmente são submetidos a tratamento neoadjuvante. Embora as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendem o uso de terapia neoadjuvante para o tratamento do CHC, não há diretrizes claras sobre o tipo de LRT ou outros agentes terapêuticos. A LRT melhora efetivamente a OS em 2 anos entre 20-60% e a TACE pode alcançar uma resposta completa em 65,2% dos pacientes. A LRT é utilizada para prevenir o crescimento do tumor enquanto está na lista de espera e para reduzir o estágio de tumores grandes para os Critérios de Milão padrão (reduzir o tamanho do tumor para ≤ 5 cm). Com base nos critérios da United Network of Organ Sharing (UNOS), o down-staging de tumores para Milan permite a adição de pontos artificiais de modelo para doença hepática terminal (MELD) aos pacientes enquanto aguardam o transplante para diminuir o tempo de espera. Esses pontos adicionais proporcionam aos pacientes com CHC um transplante oportuno, uma vez que não apresentam manifestações de insuficiência hepática que conduzam o escore MELD ao transplante.

Tumores grandes (>5 cm) geralmente requerem múltiplos procedimentos de TACE e a falha de resposta resulta em abandono/remoção da lista de espera para transplante. Apesar do sucesso parcial da TACE, a necrose tumoral incompleta após a TACE aumenta o risco de progressão da doença e abandono enquanto se aguarda o transplante. Assim, terapias neoadjuvantes robustas que produzem necrose tumoral superior são necessárias para impedir a progressão da doença e reduzir o abandono da lista de espera para transplante. Além disso, a obtenção de necrose tumoral superior pode ser acompanhada por OS e RFS melhorados pós-transplante.

O lenvatinibe é um inibidor das atividades da quinase dos receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4). Lenvatinib inibe outras quinases que foram implicadas na angiogênese patogênica, crescimento tumoral e progressão do câncer, além de suas funções celulares normais, incluindo os receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGF) FGFR1, 2, 3 e 4; receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRα), KIT e RET. O lenvatinib também exibiu atividade antiproliferativa em linhas celulares de carcinoma hepatocelular dependentes da sinalização de FGFR ativada com uma inibição simultânea da fosforilação do substrato 2α do receptor de FGF (FRS2α).

Inibidores de tirosina quinase (TKI) de múltiplos alvos restringem a angiogênese tumoral e têm sido utilizados com sucesso como terapia de resgate em pacientes com CHC após falha na TACE. TACE bloqueia o suprimento de sangue para o tumor e induz necrose tumoral, mas isso causa hipóxia e subsequente angiogênese. Os mecanismos antiangiogênese dos inibidores de TKI/VEGF podem, portanto, complementar os mecanismos da TACE para fornecer necrose tumoral superior. As investigações do lenvatinibe (Lenvima) demonstram seu mecanismo de ação como um inibidor não apenas da proliferação e angiogênese impulsionada pelo VEGF, mas também pelo fator de crescimento de fibroblastos (FGF), resultando em atividade antitumoral em diversos modelos de CHC. Em ensaios clínicos de pacientes com CHC irressecável, o estudo REFLECT demonstrou não inferioridade na OS e melhora significativa no tempo de progressão, taxa de resposta geral e sobrevida livre de progressão com lenvatinibe em comparação com sorafenibe. No total, esses achados sugerem que o lenvatinibe é potencialmente um agente terapêutico potente e bem-sucedido que pode sinergizar com o TACE para: i) aumentar a necrose tumoral enquanto estiver na lista de espera, ii) reduzir a possibilidade de abandono do paciente enquanto aguarda o transplante e iii) melhorar OS e RFS de pacientes após transplante de fígado.