Lenvatinibin ja TACE:n neoadjuvanttiyhdistelmähoito suurille hepatosellulaarisille karsinoomapotilaille

HCC on kolmanneksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja maailmanlaajuisesti yli 230 000 HCC-tapauksella vuodesta 2000 ja arviolta 42 000 uutta tapausta ensi vuonna. Tämän kokeen tarkoituksena on tutkia, edistääkö lenvatinibin (LENVIMA®, Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ) yhdistelmähoito ja transkatetrivaltimon kemoembolisaatio (TACE) kasvainnekroosia, josta on osoituksena eksplanttipatologia potilailla, joilla on suuri HCC (>5 cm) ). TACE estää verenkierron kasvaimeen ja indusoi kasvainnekroosia, mutta tämä aiheuttaa hypoksiaa ja sitä seuraavaa angiogeneesiä.

Vuonna 2015 HCC oli johtava diagnoosi maksansiirron saajien joukossa (27,2 %). HCC-diagnoosin saaneiden potilaiden transplantaatio perustuu suurelta osin kasvaimen kokoon, koska sen uskotaan korreloivan transplantaation jälkeisten tulosten kanssa. Uudet todisteet osoittavat kuitenkin, että kasvaimen stabiilius tai vaste paikalliseen aluehoitoon (LRT) voivat olla suotuisan biologian ja parantuneiden tulosten korvikemarkkereita transplantaation jälkeen. LRT, mukaan lukien TACE tai radiotaajuusablaatio, jotka edistävät kasvaimen vakautta (määriteltynä kasvaimen etenemisen puuttumiseksi 6 kuukaudessa), toimivat siltahoitoina maksansiirtoon. Ablaatioon reagoivissa kasvaimissa LRT lisää edelleen maksansiirron onnistumista ja vähentää HCC:n uusiutumisen riskiä transplantaation jälkeen.

Maksansiirto tarjoaa äärimmäisen parantavan vaihtoehdon HCC-potilaille, joiden kokonaiseloonjääminen (OS) parantunut ja uusiutumisvapaa eloonjääminen (RFS) on 85 % ja 92 % 4 vuoden kohdalla verrattuna 18,4 %:iin ilman siirtoa. Taudin etenemisen rajoittamiseksi ja kasvaimen stabiiliuden edistämiseksi elinsiirtojen jonotuslistalla oleville potilaille, joilla on ei-leikkauskelvoton HCC, suoritetaan yleensä neoadjuvanttihoitoa. Vaikka National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) ohjeissa suositellaan neoadjuvanttihoidon käyttöä HCC:n hoidossa, LRT:n tai muiden terapeuttisten aineiden tyypistä ei anneta selkeitä ohjeita. LRT parantaa tehokkaasti 2-vuotista käyttöjärjestelmää 20-60 % ja TACE voi saavuttaa täydellisen vasteen 65,2 %:lla potilaista. LRT:tä käytetään estämään kasvaimen kasvua jonotuslistalla ollessaan ja alentamaan suuria kasvaimia Milanon standardikriteerien mukaisesti (pienennä kasvaimen koko ≤ 5 cm:iin). United Network of Organ Sharing (UNOS) -kriteereihin perustuen kasvainten alentaminen Milanoon mahdollistaa keinotekoisten loppuvaiheen maksasairauden mallipisteiden (MELD) lisäämisen potilaille, jotka odottavat elinsiirtoa, mikä lyhentää odotusaikaa. Tällaiset lisäpisteet mahdollistavat HCC-potilaille oikea-aikaisen siirroksen, koska heillä ei ole maksan vajaatoiminnan ilmenemismuotoja, jotka ohjaavat MELD-pisteitä kohti transplantaatiota.

Suuret kasvaimet (> 5 cm) vaativat yleensä useita TACE-toimenpiteitä ja vasteen epäonnistuminen johtaa keskeyttämiseen/poistoon elinsiirtojen odotuslistalta. TACE:n osittaisesta menestyksestä huolimatta TACE:n jälkeinen epätäydellinen tuumorinekroosi lisää taudin etenemisen ja keskeyttämisen riskiä elinsiirtoa odotellessa. Näin ollen tarvitaan vankkoja neoadjuvanttihoitoja, jotka tuottavat ylivoimaisen kasvainnekroosin, estämään taudin eteneminen ja vähentämään elinsiirtojen jonotuslistalta jäämistä. Lisäksi paremman tuumorinekroosin saavuttamiseen voi liittyä parantunut käyttöjärjestelmä ja RFS transplantaation jälkeen.

Lenvatinibi on verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) reseptoreiden VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) ja VEGFR3 (FLT4) kinaasiaktiivisuuden estäjä. Lenvatinibi estää muita kinaaseja, jotka ovat olleet osallisena patogeeniseen angiogeneesiin, kasvaimen kasvuun ja syövän etenemiseen normaalien solutoimintojensa lisäksi, mukaan lukien fibroblastikasvutekijän (FGF) reseptorit FGFR1, 2, 3 ja 4; verihiutaleperäinen kasvutekijäreseptori alfa (PDGFRα), KIT ja RET. Lenvatinibillä oli myös antiproliferatiivista aktiivisuutta hepatosellulaarisissa karsinoomasolulinjoissa, jotka olivat riippuvaisia ​​aktivoidusta FGFR-signaalista ja samanaikaisesti FGF-reseptorisubstraatin 2α:n (FRS2α) fosforylaatiosta.

Monikohdeiset tyrosiinikinaasi-inhibiittorit (TKI) rajoittavat kasvaimen angiogeneesiä, ja niitä on käytetty menestyksekkäästi pelastushoitona potilailla, joilla on HCC epäonnistuneen TACE:n jälkeen. TACE estää verenkierron kasvaimeen ja indusoi kasvainnekroosia, mutta tämä aiheuttaa hypoksiaa ja sitä seuraavaa angiogeneesiä. TKI/VEGF-estäjien antiangiogeneesimekanismit voivat siksi täydentää TACE:n mekanismeja ylivoimaisen kasvainnekroosin aikaansaamiseksi. Lenvatinibin (Lenvima) tutkimukset osoittavat sen vaikutusmekanismin VEGF-ohjatun, vaan myös fibroblastikasvutekijän (FGF) ohjaamana lisääntymisen ja angiogeneesin estäjänä, mikä johtaa kasvainten vastaiseen aktiivisuuteen erilaisissa HCC-malleissa. Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli ei-leikkauskelvoton HCC, REFLECT-tutkimus osoitti, että käyttöjärjestelmä ei ole huonompi ja että etenemisaika, yleinen vasteprosentti ja etenemisvapaa eloonjääminen lenvatinibillä paranivat merkittävästi sorafenibiin verrattuna. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot viittaavat siihen, että lenvatinibi on potentiaalisesti tehokas ja menestyksekäs terapeuttinen aine, joka voi synergisoitua TACE:n kanssa: i) tehostaa kasvainnekroosia odotuslistalla, ii) vähentää mahdollisuutta potilaan keskeyttämiseen elinsiirtoa odotellessa ja iii) parantaa potilaiden käyttöjärjestelmää ja RFS:ää maksansiirron jälkeen.