Neoadjuvant kombinasjonsterapi av lenvatinib og TACE for transplantasjonskvalifiserte pasienter med stort hepatocellulært karsinom

HCC er den tredje ledende årsaken til kreftdødsfall på verdensbasis med mer enn 230 000 tilfeller av HCC siden 2000 og anslagsvis 42 000 nye tilfeller neste år. Hensikten med denne studien er å undersøke om kombinasjonsbehandling av lenvatinib (LENVIMA®, Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ) pluss transkateter arteriell kjemoembolisering (TACE) vil fremme tumornekrose påvist av eksplantatpatologi hos pasienter med stor HCC (>5 cm) ). TACE blokkerer blodtilførselen til svulsten og induserer tumornekrose, men dette forårsaker hypoksi og påfølgende angiogenese.

I 2015 var HCC den ledende diagnosen blant levertransplanterte (27,2 %). Transplantasjon av pasienter diagnostisert med HCC er i stor grad basert på tumorstørrelse, siden dette antas å korrelere med utfall etter transplantasjon. Nye bevis viser imidlertid at tumorstabilitet eller respons på lokoregional terapi (LRT) kan være surrogatmarkører for gunstig biologi og forbedrede resultater etter transplantasjon. LRT, inkludert TACE eller radiofrekvensablasjon, som fremmer tumorstabilitet (definert som ingen tumorprogresjon på 6 måneder) fungerer som brobehandlinger til levertransplantasjon. I svulster som reagerer på ablasjon, øker LRT suksessen med levertransplantasjon ytterligere og reduserer risikoen for tilbakefall av HCC etter transplantasjon.

Levertransplantasjon gir det ultimate kurative alternativet for pasienter med HCC med forbedret total overlevelse (OS) og residivfri overlevelse (RFS) på henholdsvis 85 % og 92 % etter 4 år, sammenlignet med 18,4 % uten transplantasjon. For å begrense sykdomsprogresjon og fremme tumorstabilitet mens de står på venteliste for transplantasjoner, gjennomgår pasienter med ikke-opererbar HCC vanligvis neoadjuvant behandling. Selv om retningslinjer fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) anbefaler bruk av neoadjuvant terapi for behandling av HCC, er det ikke gitt noen klare retningslinjer angående type LRT eller andre terapeutiske midler. LRT forbedrer effektivt 2-års OS mellom 20-60 % og TACE kan oppnå fullstendig respons hos 65,2 % av pasientene. LRT brukes for å forhindre svulstvekst mens du står på ventelisten og for å nedtrappe store svulster til standard Milan-kriterier (reduser svulststørrelsen til ≤ 5 cm). Basert på kriteriene for United Network of Organ Sharing (UNOS), tillater ned-stadie av svulster til Milano å legge til kunstige modell for leversykdom i sluttstadiet (MELD) til pasienter mens de venter på transplantasjon for å redusere ventetiden. Slike tilleggspoeng gir pasienter med HCC en rettidig transplantasjon siden de ikke viser manifestasjoner av leversvikt som driver MELD-skåren mot transplantasjon.

Store svulster (>5 cm) krever ofte flere TACE-prosedyrer, og responssvikt resulterer i frafall/fjerning fra transplantasjonsventelisten. Til tross for den delvise suksessen med TACE, øker ufullstendig tumornekrose etter TACE risikoen for sykdomsprogresjon og frafall mens man venter på transplantasjon. Derfor er det nødvendig med robuste neoadjuvante terapier som gir overlegen tumornekrose for å hindre sykdomsprogresjon og redusere frafall fra transplantasjonsventelisten. I tillegg kan oppnåelse av overlegen tumornekrose være ledsaget av forbedret OS og RFS etter transplantasjon.

Lenvatinib er en hemmer av kinaseaktivitetene til vaskulære endotelial vekstfaktor (VEGF) reseptorer VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) og VEGFR3 (FLT4). Lenvatinib hemmer andre kinaser som har vært implisert i patogen angiogenese, tumorvekst og kreftprogresjon i tillegg til deres normale cellulære funksjoner, inkludert fibroblastvekstfaktor (FGF) reseptorer FGFR1, 2, 3 og 4; blodplateavledet vekstfaktorreseptor alfa (PDGFRα), KIT og RET. Lenvatinib viste også antiproliferativ aktivitet i hepatocellulære karsinomcellelinjer avhengig av aktivert FGFR-signalering med en samtidig hemming av FGF-reseptorsubstrat 2α (FRS2α) fosforylering.

Multimålrettede tyrosinkinasehemmere (TKI) begrenser tumorangiogenese og har blitt brukt som redningsterapi hos pasienter med HCC etter mislykket TACE. TACE blokkerer blodtilførselen til svulsten og induserer tumornekrose, men dette forårsaker hypoksi og påfølgende angiogenese. Antiangiogenesemekanismene til TKI/VEGF-hemmere kan derfor komplementere mekanismene til TACE for å gi overlegen tumornekrose. Undersøkelser av lenvatinib (Lenvima) viser dens virkningsmekanisme som en hemmer av ikke bare VEGF-drevet, men også fibroblast-vekstfaktor (FGF)-drevet spredning og angiogenese, noe som resulterer i antitumoraktivitet på tvers av ulike HCC-modeller. I kliniske studier med pasienter med ikke-opererbar HCC, viste REFLECT-studien non-inferioritet i OS og signifikant forbedring i tid til progresjon, generell responsrate og progresjonsfri overlevelse med lenvatinib sammenlignet med sorafenib. Til sammen antyder disse funnene at lenvatinib potensielt er et potent og vellykket terapeutisk middel som kan synergisere med TACE for å: i) forsterke tumornekrose mens de står på ventelisten, ii) redusere muligheten for at pasienter faller ut mens de venter på transplantasjon, og iii) forbedre OS og RFS hos pasienter etter levertransplantasjon.