Neoadjuvante Kombinationstherapie von Lenvatinib und TACE für transplantationsgeeignete Patienten mit großem hepatozellulärem Karzinom

HCC ist weltweit die dritthäufigste Krebstodesursache mit mehr als 230.000 Fällen von HCC seit 2000 und geschätzten 42.000 neuen Fällen im nächsten Jahr. Der Zweck dieser Studie ist es zu untersuchen, ob die Kombinationstherapie von Lenvatinib (LENVIMA®, Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ) plus arterielle Transkatheter-Chemoembolisation (TACE) bei Patienten mit großem HCC (> 5 cm ). TACE blockiert die Blutversorgung des Tumors und induziert Tumornekrose, aber dies verursacht Hypoxie und nachfolgende Angiogenese.

Im Jahr 2015 war HCC die häufigste Diagnose bei Empfängern von Lebertransplantationen (27,2 %). Die Transplantation von Patienten, bei denen HCC diagnostiziert wurde, basiert weitgehend auf der Tumorgröße, da davon ausgegangen wird, dass diese mit den Ergebnissen nach der Transplantation korreliert. Neue Erkenntnisse zeigen jedoch, dass die Tumorstabilität oder das Ansprechen auf eine lokoregionäre Therapie (LRT) Ersatzmarker für eine günstige Biologie und verbesserte Ergebnisse nach einer Transplantation sein können. LRT, einschließlich TACE oder Hochfrequenzablation, die die Tumorstabilität (definiert als keine Tumorprogression in 6 Monaten) fördern, dienen als Überbrückungstherapien zur Lebertransplantation. Bei Tumoren, die auf eine Ablation ansprechen, steigert die LRT den Erfolg der Lebertransplantation weiter und reduziert das Risiko eines HCC-Rezidivs nach der Transplantation.

Die Lebertransplantation bietet die ultimative kurative Option für Patienten mit HCC mit verbessertem Gesamtüberleben (OS) und rezidivfreiem Überleben (RFS) von 85 % bzw. 92 % nach 4 Jahren im Vergleich zu 18,4 % ohne Transplantation. Um das Fortschreiten der Krankheit zu begrenzen und die Tumorstabilität zu fördern, während sie auf der Warteliste für eine Transplantation stehen, werden Patienten mit inoperablem HCC typischerweise neoadjuvant behandelt. Obwohl die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) die Verwendung einer neoadjuvanten Therapie für das Management von HCC empfehlen, werden keine eindeutigen Richtlinien bezüglich der Art der LRT oder anderer Therapeutika gegeben. LRT verbessert das 2-Jahres-OS effektiv um 20–60 % und TACE kann bei 65,2 % der Patienten ein vollständiges Ansprechen erzielen. LRT wird zur Verhinderung des Tumorwachstums auf der Warteliste und zur Herabstufung großer Tumore auf Standard-Mailand-Kriterien (Reduzierung der Tumorgröße auf ≤ 5 cm) eingesetzt. Basierend auf den Kriterien des United Network of Organ Sharing (UNOS) ermöglicht die Herabstufung von Tumoren nach Mailand das Hinzufügen künstlicher MELD-Punkte (Model for End-stage Liver Disease) zu Patienten, während sie auf die Transplantation warten, um ihre Wartezeit zu verkürzen. Solche zusätzlichen Punkte ermöglichen Patienten mit HCC eine zeitnahe Transplantation, da sie keine Manifestationen von Leberversagen aufweisen, die den MELD-Score in Richtung einer Transplantation treiben.

Große Tumore (> 5 cm) erfordern häufig mehrere TACE-Verfahren und ein erfolgloses Ansprechen führt zum Abbruch/Streichung von der Warteliste für die Transplantation. Trotz des teilweisen Erfolgs von TACE erhöht eine unvollständige Tumornekrose nach TACE das Risiko einer Krankheitsprogression und eines Abbruchs während des Wartens auf die Transplantation. Daher sind robuste neoadjuvante Therapien erforderlich, die zu einer überlegenen Tumornekrose führen, um das Fortschreiten der Krankheit zu vereiteln und den Abbruch von der Warteliste für Transplantationen zu reduzieren. Zusätzlich kann das Erreichen einer überlegenen Tumornekrose von einem verbesserten OS und RFS nach der Transplantation begleitet sein.

Lenvatinib ist ein Inhibitor der Kinaseaktivitäten der VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) und VEGFR3 (FLT4)-Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). Lenvatinib hemmt zusätzlich zu ihren normalen Zellfunktionen andere Kinasen, die an der pathogenen Angiogenese, dem Tumorwachstum und der Krebsprogression beteiligt sind, einschließlich der Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF)-Rezeptoren FGFR1, 2, 3 und 4; Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha (PDGFRa), KIT und RET. Lenvatinib zeigte auch antiproliferative Aktivität in hepatozellulären Karzinom-Zelllinien, die von einer aktivierten FGFR-Signalgebung bei gleichzeitiger Hemmung der Phosphorylierung des FGF-Rezeptorsubstrats 2α (FRS2α) abhängig sind.

Multizielgerichtete Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) schränken die Tumorangiogenese ein und wurden erfolgreich als Rettungstherapie bei Patienten mit HCC nach erfolgloser TACE eingesetzt. TACE blockiert die Blutversorgung des Tumors und induziert Tumornekrose, aber dies verursacht Hypoxie und nachfolgende Angiogenese. Die Antiangiogenese-Mechanismen von TKI/VEGF-Inhibitoren können daher die Mechanismen von TACE ergänzen, um eine überlegene Tumornekrose bereitzustellen. Untersuchungen von Lenvatinib (Lenvima) zeigen seinen Wirkmechanismus als Inhibitor nicht nur der VEGF-gesteuerten, sondern auch der Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF)-gesteuerten Proliferation und Angiogenese, was zu einer Antitumoraktivität in verschiedenen HCC-Modellen führt. In klinischen Studien mit Patienten mit inoperablem HCC zeigte die REFLECT-Studie Nicht-Unterlegenheit im OS und eine signifikante Verbesserung der Zeit bis zum Fortschreiten, der Gesamtansprechrate und des progressionsfreien Überlebens mit Lenvatinib im Vergleich zu Sorafenib. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Lenvatinib möglicherweise ein wirksames und erfolgreiches Therapeutikum ist, das mit TACE synergetisch wirken kann, um: i) die Tumornekrose zu verstärken, während es auf der Warteliste steht, ii) die Wahrscheinlichkeit eines Patientenabbruchs während des Wartens auf eine Transplantation zu verringern und iii) Verbesserung von OS und RFS von Patienten nach einer Lebertransplantation.