Neoadjuvante combinatietherapie van lenvatinib en TACE voor patiënten met groot hepatocellulair carcinoom die in aanmerking komen voor transplantatie en die in aanmerking komen voor transplantatie

HCC is wereldwijd de derde belangrijkste doodsoorzaak door kanker met meer dan 230.000 gevallen van HCC sinds 2000 en naar schatting 42.000 nieuwe gevallen volgend jaar. Het doel van deze studie is om te onderzoeken of combinatietherapie van lenvatinib (LENVIMA®, Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ) plus transcatheter arteriële chemo-embolisatie (TACE) tumornecrose zal bevorderen, aangetoond door explantaatpathologie bij patiënten met grote HCC (> 5 cm ). TACE blokkeert de bloedtoevoer naar de tumor en induceert tumornecrose, maar dit veroorzaakt hypoxie en daaropvolgende angiogenese.

In 2015 was HCC de belangrijkste diagnose bij levertransplantatiepatiënten (27,2%). Transplantatie van patiënten met de diagnose HCC is grotendeels gebaseerd op de tumorgrootte, aangezien wordt aangenomen dat deze correleert met de resultaten na de transplantatie. Nieuw bewijs toont echter aan dat tumorstabiliteit of respons op locoregionale therapie (LRT) surrogaatmarkers kunnen zijn van gunstige biologie en verbeterde resultaten na transplantatie. LRT, inclusief TACE of radiofrequente ablatie, die tumorstabiliteit bevorderen (gedefinieerd als geen tumorprogressie in 6 maanden) dienen als overbruggingstherapieën naar levertransplantatie. Bij tumoren die reageren op ablatie, vergroot LRT het succes van levertransplantatie verder en vermindert het het risico op HCC-recidief na transplantatie.

Levertransplantatie biedt de ultieme curatieve optie voor patiënten met HCC met verbeterde algehele overleving (OS) en recidiefvrije overleving (RFS) van respectievelijk 85% en 92% na 4 jaar, vergeleken met 18,4% zonder transplantatie. Om ziekteprogressie te beperken en tumorstabiliteit te bevorderen terwijl ze op de wachtlijst voor transplantatie staan, ondergaan patiënten met inoperabele HCC doorgaans een neoadjuvante behandeling. Hoewel de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) het gebruik van neoadjuvante therapie aanbevelen voor de behandeling van HCC, worden er geen duidelijke richtlijnen gegeven met betrekking tot het type LRT of andere therapeutische middelen. LRT verbetert effectief de 2-jaars OS tussen 20-60% en TACE kan volledige respons bereiken bij 65,2% van de patiënten. LRT wordt gebruikt om tumorgroei te voorkomen terwijl ze op de wachtlijst staan ​​en om grote tumoren te downstagen volgens de Milanese standaardcriteria (tumorgrootte verkleinen tot ≤ 5 cm). Op basis van de United Network of Organ Sharing (UNOS)-criteria, maakt down-staging van tumoren naar Milaan het mogelijk om kunstmatige Model for End-stage Liver Disease (MELD)-punten toe te voegen aan patiënten die wachten op transplantatie om hun wachttijd te verkorten. Dergelijke extra punten bieden patiënten met HCC een tijdige transplantatie, aangezien ze geen manifestaties van leverfalen vertonen die de MELD-score naar transplantatie drijven.

Grote tumoren (> 5 cm) vereisen gewoonlijk meerdere TACE-procedures en falen van de respons resulteert in uitval/verwijdering van de wachtlijst voor transplantatie. Ondanks het gedeeltelijke succes van TACE, verhoogt onvolledige tumornecrose na TACE het risico op ziekteprogressie en uitval tijdens het wachten op transplantatie. Er zijn dus robuuste neoadjuvante therapieën nodig die superieure tumornecrose opleveren om ziekteprogressie te dwarsbomen en uitval van de transplantatiewachtlijst te verminderen. Bovendien kan het bereiken van superieure tumornecrose gepaard gaan met verbeterde OS en RFS na transplantatie.

Lenvatinib is een remmer van de kinase-activiteiten van de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-receptoren VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) en VEGFR3 (FLT4). Lenvatinib remt andere kinasen die betrokken zijn bij pathogene angiogenese, tumorgroei en kankerprogressie naast hun normale cellulaire functies, waaronder fibroblastgroeifactor (FGF)-receptoren FGFR1, 2, 3 en 4; van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor alfa (PDGFRa), KIT en RET. Lenvatinib vertoonde ook antiproliferatieve activiteit in hepatocellulaire carcinoomcellijnen, afhankelijk van geactiveerde FGFR-signalering met een gelijktijdige remming van FGF-receptorsubstraat 2α (FRS2α)-fosforylering.

Multitargeted tyrosinekinaseremmers (TKI) beperken tumorangiogenese en zijn met succes gebruikt als reddingstherapie bij patiënten met HCC na mislukte TACE. TACE blokkeert de bloedtoevoer naar de tumor en induceert tumornecrose, maar dit veroorzaakt hypoxie en daaropvolgende angiogenese. De anti-angiogenesemechanismen van TKI/VEGF-remmers kunnen daarom de mechanismen van TACE aanvullen om superieure tumornecrose te verschaffen. Onderzoeken van lenvatinib (Lenvima) demonstreren het werkingsmechanisme ervan als remmer van niet alleen door VEGF aangestuurde maar ook door fibroblastgroeifactor (FGF) aangestuurde proliferatie en angiogenese, resulterend in antitumoractiviteit in diverse HCC-modellen. In klinische onderzoeken met patiënten met inoperabel HCC toonde het REFLECT-onderzoek non-inferioriteit aan in OS en significante verbetering in tijd tot progressie, algehele responspercentage en progressievrije overleving met lenvatinib in vergelijking met sorafenib. Al met al suggereren deze bevindingen dat lenvatinib mogelijk een krachtig en succesvol therapeutisch middel is dat kan synergiseren met TACE om: i) tumornecrose te versterken terwijl het op de wachtlijst staat, ii) de kans op uitval van patiënten in afwachting van transplantatie te verminderen, en iii) verbeteren OS en RFS van patiënten na levertransplantatie.