Terapia di combinazione neoadiuvante di lenvatinib e TACE per pazienti con carcinoma epatocellulare di grandi dimensioni idonei al trapianto

L'HCC è la terza causa di morte per cancro in tutto il mondo, con oltre 230.000 casi di HCC dal 2000 e circa 42.000 nuovi casi l'anno prossimo. Lo scopo di questo studio è esaminare se la terapia di combinazione di lenvatinib (LENVIMA®, Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ) più chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACE) promuoverà la necrosi tumorale evidenziata dalla patologia dell'espianto in pazienti con epatocarcinoma di grandi dimensioni (>5 cm ). TACE blocca l'afflusso di sangue al tumore e induce la necrosi tumorale, ma questo provoca ipossia e successiva angiogenesi.

Nel 2015, l'HCC era la diagnosi principale tra i riceventi di trapianto di fegato (27,2%). Il trapianto di pazienti con diagnosi di HCC si basa in gran parte sulla dimensione del tumore, poiché si ritiene che ciò sia correlato agli esiti post-trapianto. Tuttavia, prove emergenti mostrano che la stabilità del tumore o la risposta alla terapia locoregionale (LRT) possono essere marcatori surrogati di biologia favorevole e risultati migliori dopo il trapianto. LRT, inclusa la TACE o l'ablazione con radiofrequenza, che promuovono la stabilità del tumore (definita come assenza di progressione del tumore in 6 mesi) servono come terapie ponte per il trapianto di fegato. Nei tumori che rispondono all'ablazione, la LRT aumenta ulteriormente il successo del trapianto di fegato e riduce il rischio di recidiva di HCC post-trapianto.

Il trapianto di fegato fornisce l'ultima opzione curativa per i pazienti con HCC con un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da recidiva (RFS) dell'85% e del 92% a 4 anni, rispettivamente, rispetto al 18,4% senza trapianto. Per limitare la progressione della malattia e promuovere la stabilità del tumore durante la lista d'attesa per il trapianto, i pazienti con HCC non resecabile vengono generalmente sottoposti a trattamento neoadiuvante. Sebbene le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomandino l'uso della terapia neoadiuvante per la gestione dell'HCC, non vengono fornite linee guida chiare riguardo al tipo di LRT o altri agenti terapeutici. La LRT migliora efficacemente la OS a 2 anni tra il 20 e il 60% e la TACE può ottenere una risposta completa nel 65,2% dei pazienti. LRT viene utilizzato per prevenire la crescita del tumore mentre si è in lista d'attesa e per ridurre i tumori di grandi dimensioni ai criteri di Milano standard (ridurre le dimensioni del tumore a ≤ 5 cm). Sulla base dei criteri della United Network of Organ Sharing (UNOS), il down-staging dei tumori a Milano consente l'aggiunta di punti artificiali Model for End-stage Liver Disease (MELD) ai pazienti in attesa del trapianto per ridurre i tempi di attesa. Tali punti aggiuntivi consentono ai pazienti con HCC un trapianto tempestivo poiché non presentano manifestazioni di insufficienza epatica che guidano il punteggio MELD verso il trapianto.

I tumori di grandi dimensioni (> 5 cm) richiedono comunemente più procedure TACE e il fallimento della risposta comporta l'abbandono/rimozione dalla lista d'attesa del trapianto. Nonostante il parziale successo della TACE, la necrosi tumorale incompleta dopo la TACE aumenta il rischio di progressione della malattia e di abbandono in attesa del trapianto. Pertanto, sono necessarie robuste terapie neoadiuvanti che producono una necrosi tumorale superiore per contrastare la progressione della malattia e ridurre l'abbandono dalla lista d'attesa del trapianto. Inoltre, il raggiungimento di una necrosi tumorale superiore può essere accompagnato da un miglioramento della OS e della RFS post-trapianto.

Lenvatinib è un inibitore delle attività chinasiche dei recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) e VEGFR3 (FLT4). Lenvatinib inibisce altre chinasi che sono state implicate nell'angiogenesi patogena, nella crescita tumorale e nella progressione del cancro oltre alle loro normali funzioni cellulari, inclusi i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) FGFR1, 2, 3 e 4; recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine alfa (PDGFRα), KIT e RET. Lenvatinib ha anche mostrato attività antiproliferativa nelle linee cellulari di carcinoma epatocellulare dipendenti dalla segnalazione attivata di FGFR con una concomitante inibizione della fosforilazione del substrato 2α (FRS2α) del recettore FGF.

Gli inibitori della tirosina chinasi multitargeting (TKI) limitano l'angiogenesi tumorale e sono stati utilizzati con successo come terapia di salvataggio in pazienti con HCC dopo TACE fallita. TACE blocca l'afflusso di sangue al tumore e induce la necrosi tumorale, ma questo provoca ipossia e successiva angiogenesi. I meccanismi antiangiogenetici degli inibitori TKI/VEGF possono quindi integrare i meccanismi di TACE per fornire una necrosi tumorale superiore. Le indagini su lenvatinib (Lenvima) dimostrano il suo meccanismo d'azione come inibitore non solo della proliferazione e dell'angiogenesi guidate dal VEGF ma anche dal fattore di crescita dei fibroblasti (FGF), con conseguente attività antitumorale in diversi modelli di HCC. Negli studi clinici su pazienti con HCC non resecabile, lo studio REFLECT ha dimostrato la non inferiorità dell'OS e un miglioramento significativo del tempo alla progressione, del tasso di risposta globale e della sopravvivenza libera da progressione con lenvatinib rispetto a sorafenib. Complessivamente, questi risultati suggeriscono che lenvatinib è potenzialmente un agente terapeutico potente e di successo che può sinergizzare con TACE per: i) migliorare la necrosi tumorale mentre è in lista d'attesa, ii) ridurre la possibilità di abbandono del paziente in attesa di trapianto e iii) migliorare OS e RFS dei pazienti dopo trapianto di fegato.