Neoadjuvantní kombinovaná léčba lenvatinibem a TACE u pacientů s velkým hepatocelulárním karcinomem způsobilým k transplantaci

HCC je celosvětově třetí nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu s více než 230 000 případy HCC od roku 2000 a odhadem 42 000 novými případy v příštím roce. Účelem této studie je prověřit, zda kombinovaná léčba lenvatinibem (LENVIMA®, Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ) plus transkatétrová arteriální chemoembolizace (TACE) podpoří nekrózu tumoru, prokázanou patologií explantátu u pacientů s velkým HCC (>5 cm ). TACE blokuje přívod krve do nádoru a vyvolává nekrózu nádoru, což však způsobuje hypoxii a následnou angiogenezi.

V roce 2015 byla HCC hlavní diagnózou mezi příjemci transplantátu jater (27,2 %). Transplantace pacientů s diagnostikovaným HCC je z velké části založena na velikosti nádoru, protože se předpokládá, že to koreluje s posttransplantačními výsledky. Objevující se důkazy však ukazují, že stabilita nádoru nebo odpověď na lokoregionální terapii (LRT) mohou být náhradními markery příznivé biologie a zlepšených výsledků po transplantaci. LRT, včetně TACE nebo radiofrekvenční ablace, které podporují stabilitu tumoru (definovaná jako žádná progrese tumoru za 6 měsíců), slouží jako překlenovací terapie k transplantaci jater. U nádorů, které reagují na ablaci, LRT dále zvyšuje úspěšnost transplantace jater a snižuje riziko recidivy HCC po transplantaci.

Transplantace jater poskytuje konečnou léčebnou možnost pro pacienty s HCC se zlepšeným celkovým přežitím (OS) a přežitím bez recidivy (RFS) o 85 % a 92 % po 4 letech ve srovnání s 18,4 % bez transplantace. Aby se omezila progrese onemocnění a podpořila se stabilita nádoru na seznamu čekatelů na transplantaci, pacienti s neresekovatelným HCC typicky podstupují neoadjuvantní léčbu. Ačkoli směrnice National Comprehensive Cancer Network (NCCN) doporučují použití neoadjuvantní terapie pro léčbu HCC, nejsou dána žádná jasná doporučení ohledně typu LRT nebo jiných terapeutických látek. LRT účinně zlepšuje dvouletý OS mezi 20–60 % a TACE může dosáhnout kompletní odpovědi u 65,2 % pacientů. LRT se používá k prevenci růstu nádoru na čekací listině a k downstage velkých nádorů podle standardních milánských kritérií (snížení velikosti nádoru na ≤ 5 cm). Na základě kritérií United Network of Organ Sharing (UNOS) umožňuje downstaging nádorů do Milána přidání umělého modelu pro konečné stádium jaterního onemocnění (MELD) pacientům, kteří čekají na transplantaci, aby se zkrátila jejich čekací doba. Takové další body umožňují pacientům s HCC včasnou transplantaci, protože nevykazují projevy selhání jater, které pohání skóre MELD směrem k transplantaci.

Velké nádory (>5 cm) běžně vyžadují více procedur TACE a selhání odpovědi vede k vyřazení/odstranění z čekací listiny na transplantaci. Navzdory částečnému úspěchu TACE zvyšuje neúplná nekróza nádoru po TACE riziko progrese onemocnění a vysazení během čekání na transplantaci. Proto jsou zapotřebí robustní neoadjuvantní terapie, které vedou k lepší nekróze nádoru, aby se zmařila progrese onemocnění a snížily se ztráty z čekací listiny na transplantaci. Navíc dosažení vynikající nekrózy nádoru může být doprovázeno zlepšeným OS a RFS po transplantaci.

Lenvatinib je inhibitorem kinázových aktivit receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) a VEGFR3 (FLT4). Lenvatinib inhibuje další kinázy, které se podílejí na patogenní angiogenezi, růstu nádoru a progresi rakoviny kromě jejich normálních buněčných funkcí, včetně receptorů fibroblastového růstového faktoru (FGF) FGFR1, 2, 3 a 4; destičkový receptor růstového faktoru alfa (PDGFRa), KIT a RET. Lenvatinib také vykazoval antiproliferativní aktivitu v buněčných liniích hepatocelulárního karcinomu v závislosti na aktivované signalizaci FGFR se současnou inhibicí fosforylace substrátu 2α (FRS2α) receptoru FGF.

Vícecílové inhibitory tyrosinkinázy (TKI) omezují nádorovou angiogenezi a byly úspěšně použity jako záchranná terapie u pacientů s HCC po selhání TACE. TACE blokuje přívod krve do nádoru a vyvolává nekrózu nádoru, což však způsobuje hypoxii a následnou angiogenezi. Antiangiogenní mechanismy inhibitorů TKI/VEGF mohou proto doplňovat mechanismy TACE, aby zajistily lepší nekrózu nádoru. Výzkumy lenvatinibu (Lenvima) prokazují jeho mechanismus účinku jako inhibitoru proliferace a angiogeneze řízené nejen VEGF, ale také fibroblastovým růstovým faktorem (FGF), což vede k protinádorové aktivitě napříč různými modely HCC. V klinických studiích u pacientů s neresekabilním HCC studie REFLECT prokázala noninferioritu OS a významné zlepšení doby do progrese, celkové míry odpovědi a přežití bez progrese u lenvatinibu ve srovnání se sorafenibem. Celkově tato zjištění naznačují, že lenvatinib je potenciálně účinným a úspěšným terapeutickým činidlem, které může synergizovat s TACE za účelem: i) zvýšení nekrózy nádoru, když je na čekací listině, ii) snížení možnosti vypadnutí pacienta během čekání na transplantaci a iii) zlepšit OS a RFS pacientů po transplantaci jater.