Tratamiento combinado neoadyuvante de lenvatinib y TACE para pacientes con carcinoma hepatocelular grande elegibles para trasplante

El CHC es la tercera causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo con más de 230 000 casos de CHC desde el año 2000 y un estimado de 42 000 casos nuevos el próximo año. El propósito de este ensayo es examinar si la terapia combinada de lenvatinib (LENVIMA®, Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ) más quimioembolización arterial transcatéter (TACE) promoverá la necrosis tumoral evidenciada por la patología del explante en pacientes con HCC grande (>5 cm ). TACE bloquea el suministro de sangre al tumor e induce necrosis tumoral, pero esto provoca hipoxia y angiogénesis subsiguiente.

En 2015, el CHC fue el principal diagnóstico entre los receptores de trasplante hepático (27,2 %). El trasplante de pacientes diagnosticados con HCC se basa en gran medida en el tamaño del tumor, ya que se cree que esto se correlaciona con los resultados posteriores al trasplante. Sin embargo, la evidencia emergente muestra que la estabilidad del tumor o la respuesta a la terapia locorregional (LRT) pueden ser marcadores sustitutos de una biología favorable y mejores resultados después del trasplante. Los LRT, incluida la TACE o la ablación por radiofrecuencia, que promueven la estabilidad del tumor (definida como ausencia de progresión del tumor en 6 meses) sirven como terapias puente para el trasplante de hígado. En los tumores que responden a la ablación, la LRT aumenta aún más el éxito del trasplante de hígado y reduce el riesgo de recurrencia del CHC después del trasplante.

El trasplante de hígado proporciona la opción curativa definitiva para los pacientes con CHC con una mejor supervivencia general (SG) y supervivencia sin recurrencia (SLR) del 85 % y el 92 % a los 4 años, respectivamente, en comparación con el 18,4 % sin trasplante. Para limitar la progresión de la enfermedad y promover la estabilidad del tumor mientras están en la lista de espera de trasplante, los pacientes con CHC irresecable suelen someterse a un tratamiento neoadyuvante. Aunque las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) recomiendan el uso de la terapia neoadyuvante para el manejo del CHC, no se brindan pautas claras con respecto al tipo de LRT u otros agentes terapéuticos. LRT mejora efectivamente la SG a 2 años entre un 20 y un 60 % y TACE puede lograr una respuesta completa en el 65,2 % de los pacientes. La LRT se utiliza para prevenir el crecimiento del tumor mientras se encuentra en la lista de espera y para reducir la etapa de los tumores grandes a los Criterios de Milán estándar (reducir el tamaño del tumor a ≤ 5 cm). Según los criterios de la Red Unida de Intercambio de Órganos (UNOS), la reducción del estadio de los tumores a Milán permite agregar puntos del Modelo artificial para la enfermedad hepática terminal (MELD) a los pacientes mientras esperan el trasplante para disminuir su tiempo de espera. Dichos puntos adicionales permiten a los pacientes con HCC un trasplante oportuno, ya que no muestran manifestaciones de insuficiencia hepática que impulsen la puntuación MELD hacia el trasplante.

Los tumores grandes (> 5 cm) comúnmente requieren múltiples procedimientos de TACE y la falla en la respuesta da como resultado el abandono o la eliminación de la lista de espera de trasplantes. A pesar del éxito parcial de la TACE, la necrosis tumoral incompleta después de la TACE aumenta el riesgo de progresión de la enfermedad y abandono mientras se espera el trasplante. Por lo tanto, se necesitan terapias neoadyuvantes robustas que produzcan una necrosis tumoral superior para frustrar la progresión de la enfermedad y reducir la deserción de la lista de espera de trasplantes. Además, lograr una necrosis tumoral superior puede ir acompañado de una SG y SLR mejoradas después del trasplante.

Lenvatinib es un inhibidor de las actividades quinasa de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) y VEGFR3 (FLT4). Lenvatinib inhibe otras quinasas que se han implicado en la angiogénesis patógena, el crecimiento tumoral y la progresión del cáncer además de sus funciones celulares normales, incluidos los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) FGFR1, 2, 3 y 4; receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα), KIT y RET. Lenvatinib también exhibió actividad antiproliferativa en líneas celulares de carcinoma hepatocelular dependientes de la señalización de FGFR activado con una inhibición simultánea de la fosforilación del sustrato 2α del receptor de FGF (FRS2α).

Los inhibidores de la tirosina cinasa multidiana (TKI) restringen la angiogénesis tumoral y se han utilizado con éxito como terapia de rescate en pacientes con HCC después de TACE fallida. TACE bloquea el suministro de sangre al tumor e induce necrosis tumoral, pero esto provoca hipoxia y angiogénesis subsiguiente. Los mecanismos de antiangiogénesis de los inhibidores de TKI/VEGF pueden, por lo tanto, complementar los mecanismos de TACE para proporcionar una necrosis tumoral superior. Las investigaciones de lenvatinib (Lenvima) demuestran su mecanismo de acción como inhibidor no solo de la proliferación y angiogénesis impulsadas por VEGF sino también por el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), lo que da como resultado una actividad antitumoral en diversos modelos de CHC. En ensayos clínicos de pacientes con CHC no resecable, el estudio REFLECT demostró la no inferioridad en la SG y una mejora significativa en el tiempo de evolución, la tasa de respuesta general y la supervivencia libre de progresión con lenvatinib en comparación con sorafenib. En conjunto, estos hallazgos sugieren que lenvatinib es potencialmente un agente terapéutico potente y exitoso que puede actuar en sinergia con TACE para: i) mejorar la necrosis tumoral mientras está en la lista de espera, ii) reducir la posibilidad de abandono del paciente mientras espera el trasplante, y iii) mejorar OS y RFS de pacientes después del trasplante de hígado.